索爾克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)的研究人員通過(guò)對(duì)已知基因突變的帕金森病患者的皮膚細(xì)胞進(jìn)行重新編程，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞受損是帕金森病的一個(gè)重要因素。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2013年10月17日的《自然》(Nature)雜志網(wǎng)絡(luò)版上，可能會(huì)帶來(lái)診斷和治療這種疾病的新方法。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生LRRK2酶的基因發(fā)生了一種常見(jiàn)的突變，這種酶會(huì)使神經(jīng)干細(xì)胞細(xì)胞核周圍的細(xì)胞膜發(fā)生變形。破壞核結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致這些強(qiáng)大細(xì)胞的破壞，以及它們產(chǎn)生功能神經(jīng)元(如對(duì)多巴胺有反應(yīng)的神經(jīng)元)的能力下降。

研究人員用帕金森患者的大腦樣本檢查了他們的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)同樣的核膜損傷。

“這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋帕金森病,一直在傳統(tǒng)上與產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元丟失及隨后的運(yùn)動(dòng)損傷,可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙非機(jī)動(dòng)車和其他常見(jiàn)癥狀,如抑郁和焦慮,“說(shuō)胡安·卡洛斯Izpisua Belmonte,索爾克基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室的教授,領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的團(tuán)隊(duì)。同樣，目前的臨床試驗(yàn)也在探索神經(jīng)干細(xì)胞移植來(lái)彌補(bǔ)多巴胺缺乏癥的可能性。我們的工作為使用特定于患者的校正細(xì)胞進(jìn)行類似試驗(yàn)提供了平臺(tái)。它確定了核的退化是帕金森病中一個(gè)先前未知的因素。

盡管研究人員說(shuō)他們還不知道這些核畸變是導(dǎo)致帕金森病還是帕金森病的后果，但他們說(shuō)這一發(fā)現(xiàn)可能為潛在的新治療方法提供線索。

例如，他們能夠使用靶向基因編輯技術(shù)來(lái)糾正患者核干細(xì)胞的突變。這種基因矯正修復(fù)了核膜的紊亂，提高了神經(jīng)干細(xì)胞的整體存活率和功能。

它們還能通過(guò)化學(xué)方法抑制對(duì)細(xì)胞核的損傷，產(chǎn)生與基因校正相同的結(jié)果。貝爾蒙特說(shuō):“這為有這種基因突變的帕金森癥患者的藥物治療打開(kāi)了大門。”

他補(bǔ)充說(shuō)，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)還可能幫助臨床醫(yī)生更好地診斷這種形式的帕金森病。他說(shuō):“由于患者樣本的顯著外觀，核變形參數(shù)可能會(huì)增加帕金森病的診斷特征庫(kù)。”

該研究小組包括來(lái)自中國(guó)、西班牙、加州大學(xué)圣地亞哥分校和斯克里普斯研究所的科學(xué)家，他們利用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)進(jìn)行了研究。這些細(xì)胞與自然干細(xì)胞(如胚胎干細(xì)胞)相似，只是它們是從成體細(xì)胞中提取的。貝爾蒙特說(shuō)，由于這些細(xì)胞的移植潛力，即它們可以轉(zhuǎn)化為需要替換的組織，它們的產(chǎn)生提高了生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的期望，但它們也提供了特殊的研究機(jī)會(huì)。

他說(shuō):“我們可以用這些細(xì)胞來(lái)模擬疾病，這是傳統(tǒng)研究方法無(wú)法做到的，比如建立細(xì)胞系、原始培養(yǎng)和動(dòng)物模型。”

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了取自具有LRRK2突變的帕金森病患者的皮膚成纖維細(xì)胞，并將其重新編程為iPSC干細(xì)胞，并將其發(fā)展成神經(jīng)干細(xì)胞。

然后，通過(guò)使用一種方法來(lái)模擬當(dāng)這些神經(jīng)干細(xì)胞老化時(shí)會(huì)發(fā)生什么，他們發(fā)現(xiàn)老年帕金森病神經(jīng)干細(xì)胞越來(lái)越多地顯示出變形的核包膜和核結(jié)構(gòu)。貝爾蒙特說(shuō):“這意味著，隨著時(shí)間的推移，LRRK2突變會(huì)影響神經(jīng)干細(xì)胞的細(xì)胞核，阻礙它們的存活和產(chǎn)生神經(jīng)元的能力。”

他說(shuō):“據(jù)我們所知，由于LRRK2異常，人類神經(jīng)干細(xì)胞在帕金森病的病理過(guò)程中首次受到影響。”“在這些重新編程技術(shù)發(fā)展之前，對(duì)人類神經(jīng)干細(xì)胞的研究很難進(jìn)行，因?yàn)樗鼈冃枰苯訌拇竽X中分離出來(lái)。”

貝爾蒙特推測(cè)，LRRK2突變導(dǎo)致的神經(jīng)干細(xì)胞池功能失調(diào)，可能會(huì)導(dǎo)致與這種帕金森氏癥相關(guān)的其他健康問(wèn)題，如抑郁、焦慮和無(wú)法察覺(jué)氣味。最后，貝爾蒙特說(shuō)，研究表明，這些重新編程技術(shù)對(duì)于模擬由衰老引起的疾病和功能障礙非常有用。