一項(xiàng)新的雙胞胎研究揭示了是什么導(dǎo)致重新編程的干細(xì)胞具有不同的表觀遺傳模式
索爾克的科學(xué)家和合作者通過(guò)比較來(lái)自同卵雙胞胎的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs),闡明了一個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題:是什么導(dǎo)致了干細(xì)胞的變異。他們發(fā)現(xiàn),即使是由雙胞胎細(xì)胞制成的間充質(zhì)干細(xì)胞,也存在重要的差異,這表明并非所有間充質(zhì)干細(xì)胞系之間的變異都源于遺傳學(xué),因?yàn)殡p胞胎具有相同的基因。
因?yàn)楦杉?xì)胞可以分化成人體中幾乎所有的細(xì)胞類(lèi)型,所以干細(xì)胞有潛力被用來(lái)制造健康細(xì)胞來(lái)治療多種疾病。但干細(xì)胞有兩種類(lèi)型:一種是從胚胎中分離出來(lái)的胚胎干細(xì)胞(ESCs),另一種是在實(shí)驗(yàn)室中從成年細(xì)胞中分離出來(lái)的iPSCs,這種細(xì)胞通過(guò)信號(hào)分子的混合物重新編程,是了解疾病和開(kāi)發(fā)新療法的一個(gè)有希望的工具。
盡管iPSCs在大多數(shù)方面與ESCs相似,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)iPSCs的表觀遺傳學(xué)經(jīng)常發(fā)生變異——DNA上的甲基標(biāo)記決定了基因的表達(dá)時(shí)間。這些表觀遺傳標(biāo)記在iPSCs和ESCs之間并不相同,甚至在不同的iPSCs系之間也不相同。在過(guò)去,很難確定是什么導(dǎo)致了這些差異。
“當(dāng)我們重新編程細(xì)胞時(shí),當(dāng)我們將它們與來(lái)自胚胎的干細(xì)胞進(jìn)行比較時(shí),我們看到了微小的差異。”總是我們想了解什么類(lèi)型的差異,導(dǎo)致他們是什么,他們的意思是,“說(shuō)胡安·卡洛斯Izpisua Belmonte,索爾克教授實(shí)驗(yàn)室的基因表達(dá)和文章的第二作者,凱莉·弗雷澤的加州大學(xué)圣地亞哥分校新論文,發(fā)表在細(xì)胞干細(xì)胞在2017年4月。更好地理解這些差異將有助于研究人員改進(jìn)基于干細(xì)胞的疾病治療方法。
伊茲皮蘇亞·貝爾蒙特(Izpisua Belmonte)和弗雷澤(Frazer),以及論文的共同第一作者阿薩納西亞·帕諾普洛斯(Athanasia Panopoulos)和加州大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)的艾琳·史密斯(Erin Smith),求助于雙胞胎來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。帕諾普洛斯曾是索爾克大學(xué)(Salk)的博士后研究員,現(xiàn)在在圣母大學(xué)(University of Notre Dame)工作。
盡管同卵雙胞胎彼此擁有相同的基因,但他們的表觀基因——dna上甲基標(biāo)記的集合——在他們成年時(shí)是不同的,部分原因是環(huán)境因素。研究人員在研究了三對(duì)雙胞胎的皮膚細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),將成年同卵雙胞胎的皮膚細(xì)胞重新編程至胚胎狀態(tài),消除了大部分這些差異。然而,在胚胎干細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞的比較方面,雙胞胎之間仍然存在關(guān)鍵的表觀遺傳學(xué)差異。
當(dāng)研究小組更深入地研究雙胞胎基因組中甲基標(biāo)記之間的這種變異傾向于出現(xiàn)的位點(diǎn)時(shí),他們發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)通常位于一種名為MYC的調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)附近。
Panopoulos說(shuō):“在過(guò)去,研究人員發(fā)現(xiàn)了許多甲基化狀態(tài)發(fā)生變化的位點(diǎn),但是很難找出其中哪些位點(diǎn)由于基因而發(fā)生了變化。”“在這里,我們可以更具體地關(guān)注那些我們知道與基因無(wú)關(guān)的地點(diǎn)。”她說(shuō),正是這種新的關(guān)注讓他們能夠深入到MYC綁定站點(diǎn)。
研究人員推測(cè),MYC蛋白(一種用于從成年細(xì)胞中重組ipsc的分子)可能在基因重組過(guò)程中決定哪些位點(diǎn)被隨機(jī)甲基化方面發(fā)揮了作用。
帕諾普洛斯說(shuō):“這對(duì)雙胞胎讓我們能夠提出以前無(wú)法提出的問(wèn)題。”“當(dāng)你用相同的基因組但不同的表觀基因組對(duì)細(xì)胞重新編程時(shí),你能夠看到發(fā)生了什么,并弄清楚發(fā)生了什么,這是由于基因,什么是由于其他機(jī)制。”
這些發(fā)現(xiàn)有助于科學(xué)家更好地理解細(xì)胞重編程的過(guò)程,以及iPSCs和ESCs之間的差異,這對(duì)未來(lái)旨在了解這些變化的具體原因和后果的研究,以及iPSCs用于研究和治療的方式具有啟示意義。
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