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      科學(xué)家對CRISPR進行了修飾 使其能夠表觀遺傳學(xué)地治療糖尿病 腎臟疾病和肌肉萎縮癥
      
			
      
				2019-01-10 16:34:25
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      索爾克的科學(xué)家們發(fā)明了一種新的CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)，這種技術(shù)可以在不破壞DNA的情況下激活基因，從而可能繞過利用基因編輯技術(shù)治療人類疾病的一個主要障礙。
      

      科學(xué)家對CRISPR進行了修飾 使其能夠表觀遺傳學(xué)地治療糖尿病 腎臟疾病和肌肉萎縮癥
      

      大多數(shù)CRISPR/Cas9系統(tǒng)的工作原理是在基因組的特定編輯或刪除區(qū)域創(chuàng)建“雙鏈斷裂”(DSBs)，但許多研究人員反對在活著的人類DNA中創(chuàng)建這種斷裂。作為概念的證明，索爾克小組使用他們的新方法在小鼠模型中治療幾種疾病，包括糖尿病、急性腎病和肌肉萎縮癥。
      

      “盡管許多研究已經(jīng)證明,CRISPR / Cas9可以應(yīng)用作為基因治療的一個強大的工具,人們越來越擔心不必要的雙鏈斷裂產(chǎn)生的突變通過這一技術(shù),”胡安•卡洛斯說Izpisua Belmonte,索爾克的基因表達實驗室教授和高級新論文的作者,于2017年12月7日發(fā)表在細胞。“我們能夠避開這種擔憂。”
      

      在最初的CRISPR/Cas9系統(tǒng)中，Cas9酶與引導(dǎo)rna結(jié)合，引導(dǎo)rna將其靶向基因組的正確位置，從而產(chǎn)生DSBs。最近，一些研究人員開始使用一種“死亡”形式的Cas9 (dCas9)，它仍然可以定位基因組中的特定位置，但不再切割DNA。相反，dCas9與激活靶基因的轉(zhuǎn)錄激活域(分子開關(guān))相結(jié)合。但由此產(chǎn)生的蛋白質(zhì)——dcas9附著在激活器開關(guān)上——太大太笨重，無法裝入通常用于向活生物體細胞(即腺相關(guān)病毒，AAVs)提供此類治療的載體中。由于缺乏有效的分娩系統(tǒng)，這一工具在臨床應(yīng)用中非常困難。
      

      Izpisua Belmonte的團隊將Cas9/dCas9與一系列不同的激活開關(guān)結(jié)合在一起，發(fā)現(xiàn)了一種即使在蛋白質(zhì)沒有相互融合的情況下也能發(fā)揮作用的組合。也就是說，將Cas9或dCas9封裝到一個AAV中，將開關(guān)和導(dǎo)通rna封裝到另一個AAV中。他們還對引導(dǎo)rna進行了優(yōu)化，以確保所有片段最終都位于基因組中所需的位置，并確保目標基因被強烈激活。
      

      “這些成分在生物體中共同作用，影響內(nèi)源性基因，”ispisua Belmonte實驗室的研究員廖辛凱(Ken)說，他也是這篇新論文的第一作者之一。通過這種方式，這項技術(shù)是表觀遺傳學(xué)的，這意味著它在不改變DNA序列的情況下影響基因活性。
      

      為了測試這種方法，研究人員使用了急性腎損傷、1型糖尿病和一種肌肉萎縮癥的小鼠模型。在每種情況下，他們都設(shè)計了CRISPR/Cas9系統(tǒng)，以促進一種可能逆轉(zhuǎn)疾病癥狀的內(nèi)源性基因的表達。在腎病的情況下，他們激活了兩個已知的與腎功能有關(guān)的基因，并觀察到不僅與這些基因相關(guān)的蛋白質(zhì)水平增加，而且在急性損傷后腎功能得到改善。對于1型糖尿病，他們的目標是提高能夠產(chǎn)生胰島素生成細胞的基因的活性。治療再次奏效，降低了糖尿病小鼠模型的血糖水平。對于肌肉萎縮癥，研究人員表達了此前已被證明可以逆轉(zhuǎn)疾病癥狀的基因，其中包括一種特別大的基因，這種基因不容易通過傳統(tǒng)病毒介導(dǎo)的基因療法傳遞。
      

      “當我們在老鼠身上看到結(jié)果時，我們非常興奮，”該實驗室的研究助理、論文的第一作者之一Fumiyuki Hatanaka補充道。“我們可以誘導(dǎo)基因激活，同時看到生理變化。”
      

      Izpisua Belmonte特異性的團隊正在努力改善他們的系統(tǒng),并把它應(yīng)用到更多的細胞和器官治療更廣泛的人類疾病,以及恢復(fù)特定的器官和逆轉(zhuǎn)衰老過程和老年性聽力損失和黃斑變性。他們說，在人體試驗之前還需要進行更多的安全測試。
      
			

			
        
      
			
      
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