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      研究人員揭示了HSP90在人類基因  環(huán)境相互作用中的作用
      
			
      
				2019-01-03 10:43:47
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      蛋白質(zhì)完成人體內(nèi)部的大部分工作，支持器官，組織和細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，功能，調(diào)節(jié)和修復(fù)。蛋白質(zhì)被合成為擴(kuò)展的氨基酸鏈，必須折疊成復(fù)雜的三維形狀才能完成它們的工作。然而，蛋白質(zhì)折疊是一個(gè)非常微妙的過(guò)程：細(xì)胞內(nèi)的擁擠狀況或細(xì)胞周圍的環(huán)境變化可以驅(qū)使蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊并聚集在一起或聚集引起疾病。
      

      研究人員揭示了HSP90在人類基因  環(huán)境相互作用中的作用
      

      為了支持有效折疊，細(xì)胞部署蛋白質(zhì)折疊伴侶以保護(hù)它們免于錯(cuò)誤折疊和聚集。熱休克蛋白90和70(HSP90和HSP70)是蛋白質(zhì)折疊伴侶蛋白，它們一起幫助細(xì)胞中的大部分蛋白質(zhì)折疊和起作用。通過(guò)這樣做，這些主要伴侶蛋白已經(jīng)被證明可以改變模式生物中植物，酵母，果蠅和魚等基因突變的生物學(xué)效應(yīng)。然而，尚不清楚伴侶蛋白是否以及如何影響人類基因突變的后果。
      

      懷特黑德研究所的研究人員現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)HSP90在人體中的作用，不僅作為突變效應(yīng)的修飾因子，而且作為環(huán)境對(duì)突變蛋白功能影響的調(diào)節(jié)劑。而HSP90的這些作用可以改變?nèi)祟惣膊〉倪M(jìn)程。他們的工作在論文中進(jìn)行了討論，HSP90塑造了人類遺傳變異的后果，這種變化今天出現(xiàn)在Cell中。
      

      “通過(guò)幫助蛋白質(zhì)折疊和功能，HSP90影響自然選擇可以起作用的簡(jiǎn)單生物體的一系列特征，從而改變進(jìn)化過(guò)程，”該研究的第一作者，懷特黑德的博士后研究員Georgios Karras說(shuō)。研究所。“我們的研究表明，HSP90在人體中起著類似的作用，并且這樣做會(huì)影響致病突變?cè)诩?xì)胞內(nèi)和臨床中的表現(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)HSP90對(duì)它直接結(jié)合的突變蛋白的功能起著保護(hù)作用，緩沖他們帶來(lái)的突變的不利影響。“
      

      雖然HSP90可以緩沖突變的影響，但它的這種能力極易受到環(huán)境變化的影響。“HSP90進(jìn)化到應(yīng)對(duì)擾亂細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)折疊的環(huán)境壓力因素，”該論文的高級(jí)作者，懷特黑德研究所的資深科學(xué)家Luke Whitesell說(shuō)。“然而，由于HSP90的能力有限，它也可以使突變蛋白對(duì)環(huán)境挑戰(zhàn)更加敏感。我們觀察到即使輕微的壓力，如發(fā)燒，也會(huì)對(duì)表達(dá)HSP90緩沖突變體的細(xì)胞產(chǎn)生重大影響。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋為什么突變可以在人與人之間產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)。“
      

      然而，HSP90無(wú)法緩沖所有突變。有些問(wèn)題導(dǎo)致他們無(wú)法獲救，而這些問(wèn)題往往被另一個(gè)監(jiān)護(hù)人HSP70認(rèn)可。因此，突變效應(yīng)的嚴(yán)重性反映在HSP90與HSP70與突變蛋白結(jié)合的模式中。
      

      “這種模式非常適合HSP90和HSP70在蛋??白質(zhì)折疊過(guò)程中的生化作用，”Karras指出。“HSP70結(jié)合通常隱藏在正常折疊蛋白核心中的延伸氨基酸，而HSP90與部分折疊的蛋白質(zhì)結(jié)合。導(dǎo)致主要展開和功能喪失的嚴(yán)重突變主要推動(dòng)HSP70結(jié)合比HSP90更強(qiáng)。較溫和的突變具有相反的效果?；谶@種模式，我們估計(jì)HSP90可以影響某些基因中多達(dá)25%的錯(cuò)義突變的后果。“
      

      該研究基于從多種疾病相關(guān)的1500多種引起疾病的突變中獲得的數(shù)據(jù)，包括癌癥易感綜合征范可尼貧血癥。
      

      從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這種對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)折疊的新認(rèn)識(shí)可以幫助臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)誰(shuí)有發(fā)展特定疾病的風(fēng)險(xiǎn)，誰(shuí)最有可能對(duì)特定的治療方法做出很好的反應(yīng)。
      
			

			
        
      
			
      
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