科學(xué)家發(fā)現(xiàn)校對錯誤會導(dǎo)致涉及關(guān)鍵蛋白質(zhì)的自身免疫性疾病

斯克里普斯研究所的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了一組罕見的自身免疫紊亂的分子原因，在這種紊亂中，免疫系統(tǒng)攻擊人體自身的健康細胞。

發(fā)現(xiàn),12月18日發(fā)表在《自然通訊,提高理解蛋白質(zhì)的角色在一些自身免疫性疾病,包括Singleton-Merten綜合癥(SMS),Aicardi-Goutieres綜合癥,家族凍瘡狼瘡,蛋白酶體相關(guān)autoinflammatory綜合癥和其他涉及不當(dāng)?shù)拇碳じ蓴_素,帕特里克·格里芬說,博士,教授,主持部門的斯克里普斯研究所的分子醫(yī)學(xué)的佛羅里達校園。

干擾素是我們對抗病原體第一線的關(guān)鍵組成部分。干擾素之所以得名，是因為它確實干擾了病毒自我復(fù)制的能力。免疫系統(tǒng)依賴于一種名為RIG-I的基因，簡稱維甲酸誘導(dǎo)基因i，每當(dāng)遇到某種病毒標(biāo)記時，它就會發(fā)出釋放干擾素的信號。RIG-I必須確定這些標(biāo)記是來自外國還是來自于它自己的身體?？茖W(xué)家們精確地證明了分子校對系統(tǒng)中的錯誤是如何導(dǎo)致混亂和產(chǎn)生失控干擾素信號，從而引發(fā)自身免疫性疾病的。

“我們發(fā)現(xiàn)的RIG-I介導(dǎo)的RNA校對的這種失調(diào)分子機制可能幫助我們理解和治療SMS和其他自身免疫疾病，”該研究的第一作者和聯(lián)合通訊作者、博士后助理鄭潔博士說。

美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)估計，有2000多萬美國人患有自身免疫性疾病。它們包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、狼瘡、1型糖尿病和其他許多疾病。對這類疾病的安全有效治療非常少，很大程度上是因為人們對其產(chǎn)生和持續(xù)的機制知之甚少。

這對于SMS是正確的，這是非常罕見的，在醫(yī)學(xué)文獻中只有少數(shù)病例被描述過?；颊邚挠變簳r期就開始出現(xiàn)嚴(yán)重的骨骼、心臟、肌肉和皮膚問題，主要是由于免疫系統(tǒng)過度活躍導(dǎo)致的慢性炎癥?？茖W(xué)家的目標(biāo)是了解兩個與SMS有關(guān)的RIG-I突變是如何最終觸發(fā)自身免疫的。

大多數(shù)病毒的基因由核糖核酸(核糖核酸)構(gòu)成，核糖核酸是DNA的近親。RIG-I作為病毒RNA的早期預(yù)警探測器，能夠觸發(fā)廣泛的抗病毒免疫反應(yīng)，包括干擾素釋放?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)RIG-I的突變導(dǎo)致傳感器蛋白在遇到非病毒的“自我”RNA時也會被激活。這項研究的目的是發(fā)現(xiàn)這是如何發(fā)生的分子細節(jié)。

RIG-I是一種含有靈活分子的大蛋白質(zhì)，很難用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進行研究。但格里芬?guī)椭_創(chuàng)了一項名為氫-氘交換質(zhì)譜(HDX-MS)的先進技術(shù)的應(yīng)用，這項技術(shù)使科學(xué)家能夠分析這種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和動力學(xué)。在這項研究中，他和他的團隊將HDX-MS應(yīng)用于正常的和突變的RIG-I，從根本上解決了這些突變是如何導(dǎo)致識別自我和病毒RNA失敗的謎團。

科學(xué)家們已經(jīng)知道RIG-I有一個特殊的部分，它通常被隱藏起來。當(dāng)RIG-I遇到并識別病毒RNA時，這個片段應(yīng)該會短暫地打開，從而可以與另一種叫做MAVS的蛋白質(zhì)結(jié)合，這是一種觸發(fā)免疫反應(yīng)的事件。Griffin和他的同事發(fā)現(xiàn)，這兩種與sms相關(guān)的突變，以微妙的不同方式，導(dǎo)致RIG-I的關(guān)鍵部分變得開放——這使得它更有可能與小牛結(jié)合并觸發(fā)免疫反應(yīng)。

現(xiàn)在，科學(xué)家們正利用他們的數(shù)據(jù)試圖找到一種方法來鎖定突變體RIG-I，阻止其向小牛發(fā)出不恰當(dāng)?shù)男盘?，從而減輕其引起的自身免疫。

Griffin說，對RIG-I功能障礙的這一新的、詳細的了解不僅可以提供對更常見的自身免疫性疾病起源的深入了解，還可以闡明RIG-I如何正常地檢測病毒，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的抗病毒藥物。

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