St. Jude兒童研究醫(yī)院的分子生物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種酶，它可以激活并“增強(qiáng)”控制細(xì)胞如何成為體內(nèi)特化細(xì)胞的細(xì)胞機(jī)制。該機(jī)器的故障，被稱為Sonic Hedgehog通路，引起各種發(fā)育障礙和癌癥，包括兒童成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌。研究人員認(rèn)為，他們的基本發(fā)現(xiàn)開辟了一條新的研究途徑，可能導(dǎo)致治療此類疾病的藥物。

該研究由Studey Ogden博士領(lǐng)導(dǎo)，該博士是St. Jude細(xì)胞與分子生物學(xué)系的準(zhǔn)成員，于6月6日在Cell Reports上發(fā)表。

研究人員試圖理解的科學(xué)難題是Sonic Hedgehog通路的一個(gè)主要激活因子，稱為Smoothened，如何成為一種類似天線的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，稱為“初級(jí)纖毛”，它與下游信號(hào)傳導(dǎo)伙伴進(jìn)行通信。

身體中的每個(gè)細(xì)胞都發(fā)芽出一個(gè)主要的纖毛，它包含一個(gè)細(xì)胞機(jī)器的整個(gè)工廠，細(xì)胞用來(lái)將外部刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞反應(yīng)。這種刺激包括機(jī)械運(yùn)動(dòng)和激素等化學(xué)信號(hào)。通常情況下，Smoothened被禁止進(jìn)入初級(jí)纖毛，保持Sonic Hedgehog通道的安全控制。

在他們的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫做磷脂酶A2的酶會(huì)觸發(fā)一種機(jī)制，為Smoothened進(jìn)入纖毛開辟道路。更重要的是，磷脂酶觸發(fā)了“增壓”Smoothened信號(hào)傳導(dǎo)的擴(kuò)增。

“我們基本上已經(jīng)揭示了對(duì)Smoothened販運(yùn)的一個(gè)新的監(jiān)管層，”奧格登說(shuō)。“現(xiàn)在這是一個(gè)非常熱門的研究領(lǐng)域，因?yàn)镾moothened販運(yùn)似乎是信號(hào)活動(dòng)的一個(gè)非常關(guān)鍵的控制點(diǎn)。因此，如果你可以改變Smoothened販運(yùn)，你可以很容易地調(diào)整Sonic Hedgehog信號(hào)的幅度。”

Ogden說(shuō)，這一基本發(fā)現(xiàn)具有潛在的臨床重要性，因?yàn)镾onic Hedgehog通路的活性降低常見于原發(fā)纖毛功能的遺傳性疾病中。這些疾病包括Joubert綜合征，Bardet-Biedl綜合征，Ellis van Creveld綜合征和多囊腎病 - 這是美國(guó)最常見的遺傳性疾病之一，影響著超過(guò)60萬(wàn)人。奧格登說(shuō)，更好地了解Sonic Hedgehog通路的控制機(jī)制可以為這些疾病帶來(lái)更有效的治療方法。

相反，Sonic Hedgehog通路的活動(dòng)過(guò)度是兒童髓母細(xì)胞瘤約30%的原因。成神經(jīng)管細(xì)胞瘤是兒童期最常見的惡性腦腫瘤，占所有兒童腦腫瘤的約20%。目前使用手術(shù)，放射和化療的治療會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，因此迫切需要更精確的藥物治療。

“目前用于治療成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的藥物之一是Smoothened抑制劑，”Ogden說(shuō)。“但是腫瘤細(xì)胞經(jīng)常對(duì)這種藥物產(chǎn)生抗藥性，并且由于Smoothened的突變使其能夠克服藥物的抑制作用而開始再次生長(zhǎng)。我們想確定抑制磷脂酶A2的藥物是否可以在Smoothened變得不敏感的情況下降低Sonic Hedgehog活性。有針對(duì)性的抑制。“

在成人中，Hedgehog通路過(guò)度活化也會(huì)導(dǎo)致基底細(xì)胞癌，這是最常見的皮膚癌，也是最常見的癌癥之一。Ogden說(shuō)，Hedgehog通路激活還可能通過(guò)影響腫瘤周圍的組織(稱為基質(zhì))來(lái)加速其他類型的腫瘤，從而創(chuàng)造更有利于生長(zhǎng)的環(huán)境。

“所以Hedgehog通路抑制劑可能與其他類型的實(shí)體腫瘤的其他傳統(tǒng)化療聯(lián)合治療有用，”她說(shuō)。

在進(jìn)一步的研究中，奧格登和她的同事們正在繼續(xù)研究Smoothened法規(guī)并探索影響其活動(dòng)的藥物。