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      FK506對釀酒酵母Pdr5和白色念珠菌Cdr1的抗性涉及跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞外環(huán)的突變
      
			
      
				2018-12-27 16:56:10
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      23環(huán)大環(huán)內(nèi)酯他克莫司是一種常用的免疫抑制劑，也稱為FK506，是一種廣譜抑制劑，是多效耐藥(PDR) atp結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體的外排泵底物。然而，對于FK506抑制PDR轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白藥物流出的分子機(jī)制知之甚少。因此，為了獲得更深入的見解，我們尋找過表達(dá)內(nèi)源性多藥流出泵Pdr5或其白色念珠菌同源基因Cdr1的釀酒酵母細(xì)胞的fk506耐突變體。
      

      FK506對釀酒酵母Pdr5和白色念珠菌Cdr1的抗性涉及跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞外環(huán)的突變
      

      一個簡單但功能強(qiáng)大的屏幕給了69個fk506耐藥突變體，其中72個突變體是Pdr5或Cdr1。細(xì)胞外環(huán)1 (EL1)的T550/T540和T552/S542以及EL3的A723/A713的三個等效氨基酸位置上僅發(fā)生了20個突變。72個突變中，有60個突變發(fā)生在個體跨膜孔(TMSs)的ELs或細(xì)胞外半部分，11個突變發(fā)生在個體跨膜孔中心附近，主要發(fā)生在預(yù)測的TMS-TMS接觸點(diǎn)，只有2個突變發(fā)生在Pdr5的胞漿核苷結(jié)合區(qū)域。
      

      我們認(rèn)為FK506通過減緩轉(zhuǎn)運(yùn)體的開放和/或底物的釋放來抑制Pdr5和Cdr1藥物外泄，而Pdr5/Cdr1藥物外泄的FK506抗性是通過修改關(guān)鍵的分子內(nèi)接觸點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)的，這些接觸點(diǎn)在突變時能夠使FK506與其他泵底物協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)。這也可以解釋為什么35個Cdr1突變導(dǎo)致氟康唑流出物FK506不敏感與13個Cdr1突變導(dǎo)致環(huán)己酰亞胺流出物FK506不敏感的原因。
      
			

			
        
      
			
      
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