蛋白質(zhì)組成了一個多種多樣的分子，在從催化反應(yīng)到幫助對抗感染到通過身體輸送氧氣等各個方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。現(xiàn)在，哈佛科學(xué)家們開始為這種多樣性的驅(qū)動因素提供答案。在化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)教授Eugene Shakhnovich和Shakhnovich實(shí)驗(yàn)室的研究生Amy Gilson的帶領(lǐng)下，研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性在不同蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的進(jìn)化中起著重要作用。該研究還表明，蛋白質(zhì)的多樣性很可能是從少數(shù)祖先進(jìn)化而來的。

“我們在本文中討論了兩個基本問題。一個是我們看到的所有多樣性是從少數(shù)祖先進(jìn)化還是這些結(jié)構(gòu)是如何融合的，”Gilson說，他是化學(xué)物理學(xué)博士候選人。文理學(xué)研究生院。她說，第二個問題是為什么具有不同序列的蛋白質(zhì)傾向于采用相同的結(jié)構(gòu) - 直到某一點(diǎn)。

毫不奇怪，具有相同序列的蛋白質(zhì)具有相同的結(jié)構(gòu)。吉爾森說，令人驚訝的是，只有30%序列的蛋白質(zhì)仍采用相同的結(jié)構(gòu)。低于該閾值，所有投注均已關(guān)閉。“這就是本文的全部內(nèi)容，”沙克諾維奇說。“我們想要做的是理解并解釋這種現(xiàn)象的原因，因?yàn)槌似婀种?，它對我們?nèi)绾文M蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有很大的影響。如果我們知道相似的序列是什么，那么我們就能理解你什么時候能夠成功當(dāng)你可以預(yù)料到建模失敗時。“

為了理解為什么30%標(biāo)記是重要的，Gilson和Shakhnovich采取了一個不尋常的步驟 - 而不是按家族或功能對蛋白質(zhì)進(jìn)行分組，他們根據(jù)熱力學(xué)穩(wěn)定性對它們進(jìn)行分組。“我們看到的是，對于最穩(wěn)定的蛋白質(zhì)來說存在很強(qiáng)的閾值，但它對于不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)來說更加溫和，”Gilson說。“這表明穩(wěn)定性對于結(jié)構(gòu)演變很重要。”

“這個想法是非常穩(wěn)定的蛋白質(zhì)穩(wěn)定是有原因的，”Shakhnovich補(bǔ)充說。“如果你開始搗亂他們，這可能會傷害有機(jī)體，所以他們有強(qiáng)烈的選擇來維持這種穩(wěn)定性......這限制了他們改變結(jié)構(gòu)的能力。”

他說，不太穩(wěn)定的蛋白質(zhì)面臨的限制要少得多，因此即使變化影響其穩(wěn)定性，也更容易改變其結(jié)構(gòu)。穩(wěn)定蛋白質(zhì)保持穩(wěn)定的壓力在其進(jìn)化中創(chuàng)造了一個門檻。

“在我們使用的計(jì)算模型中，蛋白質(zhì)最初是穩(wěn)定的，當(dāng)它們開始發(fā)散時，一些保持穩(wěn)定，但對于其他人來說，它并不那么重要，因?yàn)樗鼈冊诜€(wěn)定性的進(jìn)化選擇方面較弱，”Shakhnovich說。“但是保持穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，他們非常保守地運(yùn)動 - 他們沒有改變結(jié)構(gòu)的奢侈品，因?yàn)樗鼤シ€(wěn)定性。”

Shakhnovich說，了解閾值如何影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的進(jìn)化不僅是一個基本的科學(xué)問題，而且因?yàn)樗鼘ν唇＞哂袕V泛的意義，科學(xué)家用它來理解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

“理想情況下，科學(xué)家希望能夠做的是，根據(jù)其序列確定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，”吉爾森說。“我們還沒有能夠做到這一點(diǎn)，所以我們使用同源建模。所以如果有一種你感興趣的蛋白質(zhì)，你知道序列但不知道結(jié)構(gòu)，你可以通過以下方法建立一個結(jié)構(gòu)模型：將它模板化為具有相似序列和已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。“

Shakhnovich說，從那里，研究人員可以專注于以更系統(tǒng)的方式對差異進(jìn)行建模。

Shakhnovich說，除了提供關(guān)于生物學(xué)中一個基本問題的關(guān)鍵見解之外，該研究還充分說明了蛋白質(zhì)的物理特性與生物體的進(jìn)化適應(yīng)性之間的聯(lián)系。