Stavroula Hatzios傾聽傳染性細菌與宿主細胞之間的對話。她在麻省理工學(xué)院和伯克利大學(xué)接受化學(xué)培訓(xùn)，于2017年1月加入西校區(qū)，擔任微生物科學(xué)研究所和分子，細胞和發(fā)育生物學(xué)系的教員。Hatzios作為一名研究生開始對傳染病感興趣，并決定專注于微生物學(xué)作為哈佛博士后。今天，她的實驗室使用化學(xué)工具研究危險的微生物，包括引起霍亂的微生物如何與宿主相互作用。她所學(xué)到的東西可以為抗擊感染的新策略指明方向。

主機 - 微生物相互作用是什么意思?

在受感染的動物中微生物和宿主細胞之間可存在許多層通訊。我把它稱為對話。微生物可以使用蛋白質(zhì)和小分子在它們形成大群落時相互通信，同樣，宿主細胞可以分泌允許它們相互通信的分子。有時這種串擾還可以促進宿主細胞和微生物細胞之間的通訊。

你在聽什么樣的對話?

我們研究了霍亂弧菌霍亂弧菌。讓我們假設(shè)你在2010年地震發(fā)生后的海地，當時有供水遭到破壞，你就會攝入含有霍亂細菌的水。細菌可以最終定殖你的小腸，一旦它們存在，它們就會產(chǎn)生許多不同的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可以影響宿主對感染的反應(yīng)以及細菌如何存活。其中一種蛋白質(zhì)是霍亂毒素，這是在感染宿主中發(fā)展的腹瀉的主要介質(zhì)之一。這導(dǎo)致大量脫水，并且流體的流失可以很快地消失。但是細菌還會產(chǎn)生其他蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)對于它們與宿主的相互作用或它們的存活很重要。

為了查詢宿主和微生物之間的對話，我們應(yīng)用了一種稱為基于活動的蛋白質(zhì)分析的技術(shù)。該方法使用小分子探針，其可以基于其生化活性結(jié)合特定蛋白質(zhì)。我們能夠在霍亂動物模型和人類膽汁糞便中鑒定出一系列不同的細菌和宿主分泌蛋白，并具有明確的生化活性。

我們在談?wù)摱嗌俜N蛋白質(zhì)?

在這種情況下，我們確定了200多個。對于他們中的許多人，我們不知道他們做了什么。第一步是鑒定這些在感染中有活性的蛋白質(zhì)。第二步是搞清楚他們在做什么。第三步是將它們用作工具 - 通過抑制疾病的生化活性來抑制疾病的發(fā)展，或者將它們用作疾病的診斷標志物或生物標志物。

在我的博士后期間，我們發(fā)現(xiàn)了這四種細菌蛋白酶，這些蛋白酶是可以切碎其他蛋白質(zhì)的酶。這些是由腸道中的霍亂細菌產(chǎn)生的- 它們在我們對受感染的兔子的每一個分析中都被一致地識別。我們能夠?qū)⑺鼈兣c兔腸細胞分泌的宿主蛋白連接起來，并與霍亂病原體的細胞表面結(jié)合。我們發(fā)現(xiàn)這四種病原體分泌的酶抑制了這種蛋白質(zhì)與細菌表面的結(jié)合。

發(fā)現(xiàn)這種相互作用發(fā)生在受感染的動物身上 - 并且霍亂病原體可以產(chǎn)生蛋白酶來抑制這種相互作用 - 這真的很有趣。我們相信這種相互作用也可能擴展到其他腸道微生物。其他幾個已建立的團體正在研究這種可能性，我很高興看到他們發(fā)現(xiàn)了什么。這種相互作用是否以某種方式調(diào)節(jié)腸道中微生物群落的組成?它是否調(diào)節(jié)腸道病原體與宿主的相互作用?它是否有助于清除感染，還是細菌利用它以某種方式粘附宿主細胞?

這就像分析戰(zhàn)爭一樣。

它是!我們在這項霍亂工作中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白酶似乎只在受感染的動物中有活性。為什么有趣的是，你可以想象利用這種酶的活性為自己的利益。我們希望這樣做的一種方法是生成特洛伊木馬型探針 - 蛋白質(zhì)，其工程模擬天然蛋白酶底物，但攜帶隱藏的貨物。這個想法是你可以將這些探針引入感染部位，只有當特定的病原體分泌蛋白酶存在并且活躍時它們才會被激活。這將使空間和時間控制釋放，例如，檢測劑或殺菌劑。

你的研究下一步在哪里?

我們認為在感染期間產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)或小分子氧化物可以幫助作為宿主細胞和鄰近微生物之間的通信手段。歷史上，這些氧化劑被認為是細胞毒性的(對細胞有毒)。但是在過去二十年左右的時間里，有很多漂亮的工作表明這些氧化劑的含量很低，是由宿主細胞產(chǎn)生的，這些宿主細胞可以介導(dǎo)更廣泛的發(fā)育方面，如分化，傷口愈合，運動。我們感興趣的是它們?nèi)绾斡绊懳⑸锛毎蛩拗骷毎械男盘杺鲗?dǎo)，一旦它們在微生物與宿主接觸后產(chǎn)生。

我們所做的這種氧化串擾工作使用幽門螺桿菌，一種導(dǎo)致胃癌的胃病原體。我很高興希望與我們的新同事劉軍合作。他的實驗室也對Helicobacter感興趣，他們使用一種叫做冷凍電子斷層掃描的技術(shù)，對這種細菌的鞭毛進行了一些有趣的工作。