導(dǎo)致基因跳躍會缺乏Dna2
細胞具有許多保護基因組完整性的機制，包括修復(fù)在DNA復(fù)制過程中可能發(fā)生的錯誤的過程。酶Dna2參與DNA修復(fù)，但是人們對它的缺失對染色體不穩(wěn)定性的影響知之甚少。在一項新的研究中，來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院等多家研究機構(gòu)的研究人員揭示出當(dāng)Dna2缺失時，較小的DNA片段從整個基因組跳躍到染色體斷裂處。這種新的機制可能解釋了在癌癥或抗體多樣化過程中經(jīng)常觀察到的類似事件。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年12月13日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Dna2 nuclease deficiency results in large and complex DNA insertions at chromosomal breaks”。論文通訊作者為貝勒醫(yī)學(xué)院丹-鄧肯綜合癌癥中心成員、分子與人類遺傳學(xué)副教授Greg Ira博士和美國休斯頓衛(wèi)理公會醫(yī)院的Kaifu Chen博士。論文第一作者為貝勒醫(yī)學(xué)院的Yang Yu和Nhung Pham，以及休斯頓衛(wèi)理公會醫(yī)院的Bo Xia。
Ira說，“我的實驗室的一個關(guān)注點是了解DNA修復(fù)的基本機制。在這項研究中，我們使用酵母作為研究對象，并首次發(fā)現(xiàn)了一種果蠅突變體，在這種突變體中經(jīng)常發(fā)生DNA片段插入到DNA斷裂處中。這種突變體缺乏Dna2，這是一種在所有有機體中都保守的酶。”已知稱為轉(zhuǎn)座子的可移動遺傳因子從一條染色體跳躍到另一條染色體。在這種果蠅突變體中，出乎意料之外的是，Ira和他的同事發(fā)們現(xiàn)任何一條染色體都可以跳躍進DNA斷裂處。
Yu說，“在DNA合成過程中，較長的單鏈DNA片段偶爾會形成，并且它們通常會被Dna2清除。在缺乏Dna2的突變體中，這些過度合成的DNA片段會在DNA斷裂處被捕獲，從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，在大多數(shù)情形下，這對細胞產(chǎn)生負(fù)面影響。但是，這些插入也可能導(dǎo)致基因重復(fù)(gene duplication)和染色體進化，從而也可能對細胞產(chǎn)生積極影響。我們提出Dna2---它的活性包括降解過度合成的DNA片段---阻止這些DNA片段插入到基因組中，從而阻止遺傳密碼發(fā)生改變。”
這些研究人員還研究了將自身插入染色體斷裂處的DNA片段的起源。他們發(fā)現(xiàn)較小的基因、位于染色體末端的稱為端粒的DNA片段以及其他的DNA插入序列來源自整個基因組。
Ira說，“據(jù)報道，類似的DNA片段插入在癌癥中是比較常見的。我們認(rèn)為我們在缺乏Dna2的細胞中描述的這種機制也可能在許多產(chǎn)生較小的DNA片段但沒有被正確降解的細胞條件下觀察到。我們認(rèn)為這在癌癥中很常見，但也可能在缺乏先天免疫系統(tǒng)中負(fù)責(zé)消除外源DNA的某些組分的患者中發(fā)生。”
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