2018年4月17日， fostamatinib(Tavalisse)被FDA批準(zhǔn)用于對(duì)既往治療反應(yīng)不足的成人慢性免疫性血小板減少癥(也稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，ITP)的治療，這是目前唯一被批準(zhǔn)上市的SYK抑制劑。

1. SYK激酶

SYK全稱為脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase)，是一種非受體酪氨酸激酶。SYK是BCR信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵激酶，也是其他免疫受體如Fc受體和粘附受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵組成部分。 此外，SYK還與其他BCR信號(hào)分子，如布魯頓酪氨酸激酶(BTK)，PI3Kδ和腫瘤壞死因子(TNF)超家族受體一起參與獨(dú)立于BCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。SYK主要表達(dá)在B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞等造血細(xì)胞中，被認(rèn)為是治療各種血液系統(tǒng)癌癥、自身免疫性疾病和其他炎癥疾病的潛在靶點(diǎn)。

2. ITP與Fostamatinib

ITP是一種由于免疫系統(tǒng)攻擊并破壞自身血小板導(dǎo)致的慢性疾病，發(fā)病率約(5～10)/10萬(wàn)人，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以皮膚黏膜出血為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生內(nèi)臟出血和顱內(nèi)出血，育齡期女性和60歲以上老年人高發(fā)。國(guó)內(nèi)臨床指南的一線用藥為糖皮質(zhì)激素和靜脈注射大劑量的丙種球蛋白;二線用藥包括重組人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕、羅米司亭和利妥昔單抗。

fostamatinib 是由Rigel Pharmaceuticals, Inc.研發(fā)的一種口服小分子SYK抑制劑。其被FDA批準(zhǔn)主要基于兩項(xiàng)平行多中心、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)FIT1、FIT2和一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)FIT-3。試驗(yàn)結(jié)果表明，18% 接受fostamatinib治療患者的血小板水平在治療開(kāi)始14周以后能夠穩(wěn)定在50 x109/L 以上，對(duì)照組達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)的患者只有2% (P=0.0003)。43%接受fostamatinib治療的患者在接受治療后12周內(nèi)血小板水平可達(dá)到50 x109/L以上，而對(duì)照組只有14%的患者達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)(P=0.0006)。在接受治療之前，患者的平均基線血小板水平為16 x 109/L。

當(dāng)靶向血小板的自身抗體與血小板結(jié)合后，它們的Fc端會(huì)通過(guò)激活Fc受體而引發(fā)細(xì)胞吞噬過(guò)程來(lái)消滅血小板。而SYK對(duì)細(xì)胞增生、分化、免疫調(diào)節(jié)，以及細(xì)胞吞噬過(guò)程中的細(xì)胞骨架重組都具有重要作用。

3. Fostamatinib臨床試驗(yàn)接連受挫

2010年，Rigel與阿斯利康達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，阿斯利康以最高12.45億美金的價(jià)格獲得fostamatinib的全球獨(dú)家權(quán)益，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和其他適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。協(xié)議生效后Rigel從阿斯利康獲得了1億美元的預(yù)付款。2013年，兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)OSKIRA-2 and OSKIRA-3的結(jié)果顯示，相較于安慰劑組，fostamatinib沒(méi)有顯示出顯著的臨床獲益。同時(shí)，血液惡性腫瘤的II期臨床研究也沒(méi)有顯示出積極結(jié)果。同年，阿斯利康終止了fostamatinib關(guān)于血液惡性腫瘤的II期和RA 的III期臨床研究，同時(shí)也終止了與Rigel Pharmaceuticals, Inc.的合作。

今年4月， Rigel公司公布了fostamatinib關(guān)于IgA腎病治療的臨床II期概念性驗(yàn)證試驗(yàn)的頂線研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示研究主要終點(diǎn)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4. 在研后期的SYK抑制劑

全球進(jìn)入臨床II期的SYK抑制劑主要有Asana BioSciences的ASN002;吉利德的兩款產(chǎn)品Entospletinib和GS-9876;Portola Pharmaceuticals的PRT2761和Cerdulatinib;以及武田制藥的TAK-659。適應(yīng)癥集中于血液惡性腫瘤(包括CLL、SLL和DLBCL等非霍奇金淋巴瘤)和自身免疫性疾病。繼fostamatinib關(guān)于RA適應(yīng)癥的III期臨床終止后，吉利德也終止了Entospletinib關(guān)于RA和GVHD的II期臨床。目前仍在進(jìn)行RA適應(yīng)癥臨床研究的產(chǎn)品僅有吉利德的GS-9876，期待這一產(chǎn)品能完成RA適應(yīng)癥的概念性驗(yàn)證。

5. 結(jié)語(yǔ)

SYK靶點(diǎn)的藥物研發(fā)主要基于其在BCR與Fc受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵作用。由于SYK主要在B細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等造血細(xì)胞中表達(dá)，其又被認(rèn)為是治療各種血液系統(tǒng)癌癥，自身免疫性疾病的潛在靶點(diǎn)。而RA等適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)的紛紛失利，研究者開(kāi)始思考是否僅抑制SYK不能產(chǎn)生足夠的療效，因此SYK抑制劑開(kāi)發(fā)的一個(gè)新方向是雙靶點(diǎn)抑制劑，如Cerdulatinib為SYK/JAK雙靶點(diǎn)抑制劑，其中JAK激酶在自身免疫性疾病中有重要意義;TAK-659為SYK/FLT3雙靶點(diǎn)抑制劑，F(xiàn)LT3對(duì)血液惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要意義。