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      個體化T細(xì)胞療法顯示出針對HBV相關(guān)HCC的臨床有效性的跡象
      
			
      
				2019-07-24 15:41:51
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      工程化攜帶乙型肝炎病毒(HBV)特異性T細(xì)胞受體(TCRs)的T細(xì)胞的多次過繼轉(zhuǎn)移已導(dǎo)致乙肝表面抗原(HBsAg)陰性肝轉(zhuǎn)移后患者的客觀陽性反應(yīng)移植。該患者今天在法國巴黎舉行的2018年國際肝病大會上的一次報告中描述了幾乎所有肺部病變的體積減少，并且在肺部或肝臟中沒有檢測到新的病變。
      

      個體化T細(xì)胞療法顯示出針對HBV相關(guān)HCC的臨床有效性的跡象
      

      HCC是最常見的原發(fā)性肝癌，全世界超過50%的病例被認(rèn)為與慢性HBV有關(guān)。由于預(yù)后不良和治療選擇有限，HCC是全球癌癥死亡的第二大常見原因。肝移植是一些患者的選擇，但HCC在多達(dá)20%的病例中復(fù)發(fā)，肺部是最常見的轉(zhuǎn)移部位。細(xì)胞毒性T細(xì)胞在其表面上的TCR識別受影響細(xì)胞表面上存在的短表位并啟動一系列細(xì)胞毒性機(jī)制時，在殺死癌細(xì)胞和感染細(xì)胞中起關(guān)鍵作用。在HBV相關(guān)的HCC腫瘤中，整合的HBV DNA可以導(dǎo)致致癌轉(zhuǎn)化和細(xì)胞表面上HBV表位的表達(dá)。
      

      “我們假設(shè)HCC細(xì)胞的HBV轉(zhuǎn)錄組譜可以指導(dǎo)HBV特異性TCR的選擇，用于工程T細(xì)胞的HCC靶向免疫治療。” 新加坡杜克新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院新興傳染病項目的Anthony Tan博士解釋說，該研究的主要作者。“我們首先必須測試腫瘤細(xì)胞中短的，整合的HBV DNA片段是否能夠產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞識別的HBV表位。”
      

      在HBV感染的血清學(xué)標(biāo)志物陰性的天然HBV相關(guān)HCC系中表達(dá)整合的HBV DNA的短的特異性區(qū)域的表征鑒定了在細(xì)胞表面上功能性呈遞的HBV表位。這些HCC細(xì)胞可以通過T細(xì)胞在體外裂解，所述T細(xì)胞經(jīng)工程改造以表達(dá)對已鑒定的表位具有特異性的TCR。類似的分析能夠鑒定HBV包膜區(qū)域，該區(qū)域由來自肝移植患者的原發(fā)性HCC的整合HBV DNA片段編碼，所述肝移植患者在肺中具有HBsAg陰性HCC轉(zhuǎn)移。使用mRNA電穿孔將特異于該HBV包膜區(qū)域的TCR引入T細(xì)胞中。將所得HBV特異性TCR T 細(xì)胞多次過繼轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)，進(jìn)行6個月。
      

      沒有觀察到與治療相關(guān)的不良事件，并且在治療之前和治療期間進(jìn)行的計算機(jī)斷層攝影成像顯示出客觀的陽性反應(yīng)，幾乎所有檢測到的肺部病變均體積減少，迄今為止在肺或肝中未檢測到新的病變。截至2018年1月，肺部腫瘤病變保持穩(wěn)定。
      

      “與先前使用病毒載體的技術(shù)相比，使用mRNA電穿孔進(jìn)行外源性TCR表達(dá)降低了這種方法的潛在毒性，”Tan博士說。“這種新的免疫治療策略的進(jìn)一步發(fā)展可能為治療HCC提供新的希望。”
      

      “這項研究進(jìn)一步探討了免疫治療在晚期HCC治療中的潛在有益作用，”西班牙巴塞羅那醫(yī)院診所的Alejandro Forner教授和EASL理事會成員說。“通過這種有趣的方法，作者已經(jīng)能夠為HBV相關(guān)的HCC患者開發(fā)一種個性化的T細(xì)胞過繼性免疫療法，并且具有良好的臨床療效跡象。需要進(jìn)一步的研究來證實這種策略是患者可行的選擇。 “
      
			

			
        
      
			
      
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