基因組編輯降低了大型動物模型中的膽固醇為人體試驗奠定了基礎(chǔ)

根據(jù)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員的說法，利用基因組編輯滅活一種叫做PCSK9的蛋白質(zhì)可以有效地降低恒河猴(一種猴子)的膽固醇水平。這是使用基因組編輯在大型動物模型中臨床相關(guān)減少基因表達的第一次證明。該團隊本周在Nature Biotechnology上發(fā)表了他們的研究，他們描述了一種治療心臟病患者的可能的新方法，這些患者不能耐受PCSK9抑制劑 - 通常用于對抗高膽固醇的藥物。

通常，PCSK9蛋白阻止受體去除肝臟中過量的LDL(“壞”膽固醇)。在臨床中，還顯示抑制PCSK9可降低人類的LDL。然而，一些高膽固醇血癥患者- 一種極端形式的心血管疾病 - 不能耐受這些藥物。該研究表明，基因組編輯有望成為這些患者的治療方法。

“大多數(shù)情況下，這些患者都會反復(fù)注射抗PCSK9抗體治療，”第一作者，醫(yī)學(xué)研究副教授Lili Wang博士說。“但是，我們的研究表明，通過成功的基因組編輯，不能耐受抑制劑藥物的患者可能不再需要這種類型的重復(fù)治療。”

位于北卡羅來納州達勒姆的生物技術(shù)公司Precision Biosciences的Coauthors設(shè)計了一種名為大范圍核酸酶的酶，用于特異性識別和滅活PCSK9基因。在這項研究中，科學(xué)家們使用攜帶大范圍核酸酶的腺相關(guān)病毒(AAV)載體來破壞靈長類動物肝臟中的PCSK9基因。

在用中等劑量和高劑量AAV載體治療的動物中，PCSK9水平降低45%至84%，LDL水平降低30%至60%，臨床相關(guān)和穩(wěn)定降低?；顧z肝組織的分子分析也證明基因組編輯誘導(dǎo)了40%至65%的PCSK9基因突變。重要的是，本研究中使用的AAV載體劑量已安全有效地用于血友病患者的AAV基因替代療法的臨床試驗。

“我們最初使用多種傳遞和編輯方法的工作產(chǎn)生了非人類靈長類動物中最令人印象深刻的數(shù)據(jù)，當(dāng)我們將AAV與工程化的大范圍核酸酶進行配對進行編輯時，”資深作者James M. Wilson，醫(yī)學(xué)博士，博士說。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)與兒科學(xué)教授和基因治療項目主任。“我們利用我們在基因治療領(lǐng)域30多年的經(jīng)驗來推動體內(nèi)基因組編輯的轉(zhuǎn)化科學(xué)研究，并在此過程中強化了非人靈長類動物早期研究評估安全性和療效的重要性。”

未來的研究將集中于減輕免疫毒性的方法以及PCSK9基因內(nèi)所需位點之外的靶標編輯的發(fā)生。除了患有高膽固醇血癥的患者外，這些數(shù)據(jù)還應(yīng)該告知這種方法可能用于其他基因突變引起的廣譜肝臟代謝疾病。

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