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      復(fù)活的蛋白質(zhì)揭示了重要酶的結(jié)構(gòu)
      
			
      
				2019-12-24 10:40:55
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      為了解除有毒物質(zhì)的武裝，包括人類在內(nèi)的許多生物都擁有一種酶，這種酶被稱為含黃素的單加氧酶(FMO)。盡管它們的重要性，但由于蛋白質(zhì)太不穩(wěn)定而無法詳細(xì)研究，因此酶的結(jié)構(gòu)尚未解決。格羅寧根大學(xué)的酶工程師Marco Fraaije及其來自意大利和阿根廷的同事重建了三個(gè)FMO基因的祖先遺傳序列，隨后對(duì)其進(jìn)行了研究。祖?zhèn)髅副蛔C明足夠穩(wěn)定，可以研究并揭示FMO如何代謝有毒物質(zhì)。研究結(jié)果發(fā)表在12月23日的《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》上。
      

      復(fù)活的蛋白質(zhì)揭示了重要酶的結(jié)構(gòu)
      

      FMO存在于動(dòng)物，植物和細(xì)菌中。人類有五種FMO 參與代謝有毒物質(zhì)和激活藥物，而FMO 基因突變可能會(huì)引起疾病。“這些酶已由制藥公司進(jìn)行了詳細(xì)研究，但我們?nèi)匀粵]有詳細(xì)的結(jié)構(gòu)，” Fraaije說。人類FMO是膜結(jié)合蛋白，被證明不可能通過X射線衍射結(jié)晶成標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)。“我的小組在15年前發(fā)表了細(xì)菌FMO的結(jié)構(gòu)，但這不是膜結(jié)合蛋白。”
      

      系統(tǒng)發(fā)育樹
      

      幾項(xiàng)發(fā)展促使Fraaije和他的同事在結(jié)構(gòu)上有了新的進(jìn)展：“在過去的幾年中，發(fā)布了許多不同F(xiàn)MO的基因序列。這使您可以構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹，但也可以為FMO重建祖先的基因序列。” 這些基因序列用于創(chuàng)建人工DNA，然后將其翻譯為細(xì)菌系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)。Fraaije說：“先前的研究表明，這種祖先蛋白通常比現(xiàn)代蛋白更穩(wěn)定。”
      

      來自阿根廷國(guó)立圣路易斯大學(xué)的同事重建了DNA序列，格羅寧根大學(xué)小組生產(chǎn)并鑒定了蛋白質(zhì)，意大利帕維亞大學(xué)的科學(xué)家確定了這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。國(guó)際團(tuán)隊(duì)設(shè)法分析了五個(gè)人類FMO中三個(gè)的原始形式。
      

      此圖顯示了FMO酶的系統(tǒng)進(jìn)化樹。祖?zhèn)髅副蛔C明足夠穩(wěn)定，可以研究并揭示FMO如何代謝有毒物質(zhì)。這使得重建FMO基因中致病突變的影響成為可能，例如引起魚腥味綜合癥的突變。圖片提供：格羅寧根大學(xué)Fraaije實(shí)驗(yàn)室
      

      隧道
      

      “結(jié)果令人著迷，” Fraaije說。“ 酶的膜結(jié)合部分形成了一種通道，物質(zhì)可以通過該通道傳輸?shù)交钚圆课弧?rdquo; 許多有毒化合物是脂肪物質(zhì)，會(huì)積聚在脂肪細(xì)胞膜中。“ FMO酶可以將它們從膜上帶走并氧化。” 這使毒素更具親水性，從而使細(xì)胞更容易排泄它們。盡管三個(gè)FMO中的活性部位相同，但它們的通道略有不同，可能適合于不同種類的有毒化合物。“我們知道不同的FMO會(huì)代謝不同的物質(zhì)，現(xiàn)在我們可以解釋為什么會(huì)這樣。”
      

      使用重建的祖先基因的方法已見成效。Fraaije說：“祖先蛋白和現(xiàn)代蛋白的氨基酸序列具有90%的相同性，而它們的功能卻完全相同。” 現(xiàn)在，科學(xué)家和制藥公司終于可以看到FMO的工作原理。“這可能有助于設(shè)計(jì)被這些酶激活的藥物。觀察到祖先蛋白更穩(wěn)定的觀點(diǎn)也很有趣。了解為什么會(huì)這樣，這有助于我們?cè)O(shè)計(jì)出更穩(wěn)定的酶用于工業(yè)用途。”
      

      魚臭綜合癥
      

      最后，現(xiàn)在有可能重建FMO基因中致病突變的影響。這些突變之一引起魚腥味綜合癥，其中FMO3的突變導(dǎo)致無法代謝三甲胺物質(zhì)。這種具有強(qiáng)烈魚腥味的物質(zhì)因此會(huì)在體內(nèi)積聚，并通過汗液，尿液和呼吸道釋放出來。Fraaije：“這是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目，因?yàn)槲覀儾恢雷鎮(zhèn)鞯鞍踪|(zhì)是否足夠穩(wěn)定。但是它已經(jīng)獲得回報(bào)。”
      
			

			
        
      
			
      
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