目前慢性阻塞性肺病(慢阻肺，COPD)的藥物治療主要依賴可調(diào)節(jié)氣道平滑肌的支氣管擴(kuò)張劑，而使用最多為毒蕈堿乙酰膽堿受體(mAChRs)拮抗劑和β2腎上腺素能受體(ADRB2)激動劑。這兩靶點分別與氣道平滑肌的收縮和擴(kuò)張有關(guān)。但近年來隨著抗炎策略興起，相關(guān)靶點以及相應(yīng)的小分子藥物也有涌現(xiàn)，本文主要結(jié)合最新文獻(xiàn)《Targeted Treatments for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) UsingLow-Molecular-Weight Drugs (LMWDs)》來梳理用于治療靶向炎癥介質(zhì)的小分子藥物的研發(fā)情況。

COPD抗炎策略中的潛在靶點

COPD的特征在于氣道有復(fù)雜的慢性炎癥，因此消除炎癥成為治療COPD最直接的方法。當(dāng)呼吸道被外部刺激物感染時，會通過激活氣道免疫細(xì)胞(包括上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞)來啟動先天免疫應(yīng)答。在這個過程中，炎癥細(xì)胞激活的重要媒介是氧化應(yīng)激，同時釋放的趨化因子也非常重要。趨化因子可吸引中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，同時激活適應(yīng)性免疫，這會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎癥進(jìn)一步增強(qiáng)。所有活化細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等，都會促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，而其中一些特定的炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子、趨化因子受體、脂質(zhì)介質(zhì)和炎性體以及氧化應(yīng)激，是COPD相關(guān)炎癥治療的潛在靶點。這一過程中所釋放的蛋白酶，如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、蛋白酶3、組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，可直接導(dǎo)致肺損傷，如肺氣腫和粘液分泌過多。因此，針對蛋白酶的COPD治療方法也是可用的。

磷酸二酯酶(PDEs)參與腺苷-3',5'-環(huán)磷酸(cAMP)信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)，在炎癥介質(zhì)的釋放中發(fā)揮作用，特別是PDE4，其在中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中有表達(dá)，PDE4抑制劑可以降低炎癥細(xì)胞的活性，因此PDE4是廣譜抗炎藥物開發(fā)的主要靶點。炎癥基因可受多種激酶或表觀遺傳機(jī)制的調(diào)控，因此激酶抑制或表觀遺傳調(diào)節(jié)可以用于抑制炎癥。磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)和表觀遺傳調(diào)節(jié)劑可用于逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇治療炎癥的耐藥性。COPD患者肺中的腺苷水平會增加，腺苷信號傳導(dǎo)在慢性氣道炎癥中起病理生理作用，并且腺苷受體表達(dá)于炎癥細(xì)胞表面。因此，靶向腺苷受體的藥物可能是一種有效的COPD療法。

小氣道纖維化常伴有慢性炎癥和慢性阻塞性細(xì)支氣管炎，預(yù)防纖維化是抑制炎癥的必要手段。小氣道纖維化是由成纖維細(xì)胞激活引起的，成纖維細(xì)胞由纖維化介質(zhì)如轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGFβ)和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)介導(dǎo)。這些從上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中釋放出來的纖維化介質(zhì)，也是COPD治療的潛在靶點。

抗炎策略中靶向炎癥介質(zhì)的小分子藥物

靶向炎癥介質(zhì)的小分子藥物主要有以下幾類：細(xì)胞因子抑制劑和趨化因子受體拮抗劑;含有NOD-、LRR-和pyrin結(jié)構(gòu)域的3(NLRP3)炎性體抑制劑;白三烯B4(LTB4)受體拮抗劑和LTB4合成調(diào)節(jié)劑。

細(xì)胞因子和趨化因子對先天性和適應(yīng)性免疫具有非常重要的作用，這使得他們可作為炎性氣道疾病的治療的重要靶標(biāo)，但小分子細(xì)胞因子抑制劑非常少見。至于趨化因子受體拮抗劑，最為常見的是CXC-趨化因子受體2(CXCR2)拮抗劑。外部刺激物，如香煙煙霧和活性氧(ROS)，會刺激氣道上皮細(xì)胞釋放CXC-趨化因子配體1(CXCL1)、CXCL5、CXCL8和促炎介質(zhì)如腫瘤壞死因子(TNF)，CXCL1、CXCL5和CXCL8可通過作用于CXC-趨化因子受體2(CXCR2)而吸引中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞讓炎癥進(jìn)一步增強(qiáng)，但大部分CXCR2拮抗劑的臨床研究也已終止，且這一領(lǐng)域大部分為阿斯利康研發(fā)的，AZD-5069曾對COPD開展臨床二期研究，已于2011年完成，可后未見更多進(jìn)展，更多的是用于頭頸癌的研究，而默沙東的Navarixin針對COPD也曾進(jìn)入臨床二期，但在2018年12月時顯示已終止。

NLRP3炎性體抑制劑，其實是間接阻斷細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的炎癥作用。理論上，阻斷NLRP3可抑制NLRP3炎性體的藥理作用，但目前這一靶點藥物針對COPD開展的臨床研究非常有限，僅幾個報道與COPD相關(guān)，如MCC950、auranofin、TAK-242、bromoxone。

促炎介質(zhì)LTB4是由5-脂氧合酶(5-LO)和白三烯A4(LTA4)水解酶的活化產(chǎn)生，是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化因子，通過與受體BLT1和BLT2結(jié)合，在多種炎癥細(xì)胞的募集中發(fā)揮重要的作用。多種炎癥性疾病，包括COPD，均與LTB4水平升高有關(guān)。因此，通過抑制5-LO、5-LO激活蛋白(FLAP)和LTA4水解酶或通過拮抗LTB4受體來調(diào)節(jié)LTB4的生物合成是COPD的潛在治療策略。但這些抑制劑用于治療COPD要么缺乏臨床研究，結(jié)果不容樂觀，大都狀態(tài)為終止。其中小野制藥研發(fā)的Gemilukast用于治療支氣管哮喘曾進(jìn)入臨床二期，但自從2014年后并無更多進(jìn)展，也未曾開展COPD的研究。值得慶幸的是還有5-LO 抑制劑TA-270用于治療哮喘和COPD還處于臨床二期研究中。