謹(jǐn)慎的守門員站在大腦及其循環(huán)系統(tǒng)之間，以讓其進入并阻止壞處，但是這種被稱為血腦屏障的搬運工也阻止了治療阿爾茨海默氏病或??癌癥等疾病的試驗藥物進入大腦。

現(xiàn)在，由佐治亞理工學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的團隊設(shè)計出了一種更緊密地研究障礙的方法，目的是幫助藥物開發(fā)商做到這一點。在一項新的研究中，研究人員在芯片上培養(yǎng)了人血腦屏障，比以前的芯片更真實地重建了其生理機能。

新的芯片為屏障的中心成分，即稱為星形膠質(zhì)細胞的腦細胞，設(shè)計了一個健康的環(huán)境，它不是神經(jīng)元，而是神經(jīng)元與循環(huán)系統(tǒng)的代禱者。人腦中的星形膠質(zhì)細胞與稱為內(nèi)皮細胞的脈管系統(tǒng)中的細胞相互作用，共同作為血腦屏障。

但是，星形膠質(zhì)細胞特別挑剔，這使其成為網(wǎng)守系統(tǒng)的重要組成部分，但也難以以生理上準(zhǔn)確的方式進行培養(yǎng)。新芯片通過以3-D而非平面或2-D的方式培養(yǎng)來滿足星形膠質(zhì)細胞的敏感性。

3-D空間使星形膠質(zhì)細胞更自然地起作用，并且通過使培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞更好地發(fā)揮功能，從而改善了整個屏障模型。新芯片為研究人員提供了比以前的屏障模型更健康的血腦屏障功能。

星形膠質(zhì)細胞中的“ Astro”

“您需要能夠以健康狀態(tài)和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)緊密模擬芯片上的組織。如果我們無法建立健康狀態(tài)的模型，我們也無法真正建立疾病的模型，因為我們無法精確地控制它的測量反對，”佐治亞理工學(xué)院喬治·伍德拉夫機械工程學(xué)院副教授，該研究的主要研究者YongTae Kim說。

在新芯片中，星形膠質(zhì)細胞甚至在3-D空間中看起來更加自然，呈星形的星形形狀，從而賦予了它們“ astro”的名稱。相反，在二維培養(yǎng)中，星形膠質(zhì)細胞看起來像帶有條紋的煎蛋。通過這種3-D設(shè)置，該芯片為人類血腦屏障的可靠研究增加了可能性，而目前的替代方法很少。

人星形膠質(zhì)細胞(白色)與脈管系統(tǒng)中的內(nèi)皮細胞連接的插圖。在右邊，aquaporin-4表示用于交換水以及一些營養(yǎng)和廢物。圖片來源：佐治亞理工大學(xué)/金實驗室/延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院

金說：“沒有任何一種動物模型能夠與人類血腦屏障的復(fù)雜功能相提并論。我們需要更好的人類模型，因為成功進入動物腦部的實驗藥物未能達到人類屏障的水平。”

該小組于2020年1月10日在《自然通訊》雜志上發(fā)表了其研究結(jié)果。該研究由美國國立衛(wèi)生研究院資助。Kim成立了一家公司，計劃在將來大規(guī)模生產(chǎn)這種新芯片，以用于學(xué)術(shù)研究和潛在的藥物研究。

選擇性，專橫性星形膠質(zhì)細胞

大腦是配備星形膠質(zhì)細胞的唯一身體部分，星形膠質(zhì)細胞以自己獨特的方式調(diào)節(jié)營養(yǎng)的攝取和廢物的清除。

“根據(jù)大腦的要求，星形膠質(zhì)細胞與脈管系統(tǒng)實時協(xié)作，滿足大腦的需求，并打開大門，僅吸收少量的水和養(yǎng)分。星形膠質(zhì)細胞去獲取大腦所需的一切，不讓其他東西進入進來，”金說。

星形膠質(zhì)細胞在其膜上形成稱為水通道蛋白4的蛋白結(jié)構(gòu)，該蛋白結(jié)構(gòu)與脈管系統(tǒng)接觸以進出水分子，這也有助于清除大腦的廢物。

“在以前的芯片中，未觀察到aquaporin-4表達。該芯片是第一個，” Kim說。“這在研究阿爾茨海默氏病中可能很重要，因為水通道蛋白4對清除腦中分解的垃圾蛋白很重要。”

該研究的合著者之一，埃默里大學(xué)(Emory University)的艾倫·萊維(Allan Levey)博士是神經(jīng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的知名研究人員，他對該芯片在解決老年癡呆癥方面的潛力感興趣。另一位也是Emory的Tobey McDonald博士研究了小兒腦癌，并對這種芯片在研究潛在腦癌治療方法中的可能性感興趣。

芯片上的血腦屏障與芯片上的許多器官一樣小，但它為星形膠質(zhì)細胞提供了許多在3D模式下展開的空間。圖片提供：佐治亞理工學(xué)院/ YongTae Kim實驗室

健康的屏障

星形膠質(zhì)細胞還通過表達較少的由病理學(xué)觸發(fā)的基因，從而表明它們在芯片的3D培養(yǎng)中比2D培養(yǎng)更健康。

Kim說：“二維培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細胞表達的LCN2水平明顯高于3-D表達的水平。當(dāng)我們在3-D中培養(yǎng)時，其含量只有四分之一左右。”

更健康的狀態(tài)還使星形膠質(zhì)細胞能夠更好地顯示免疫反應(yīng)。

“當(dāng)我們有意識地在3D培養(yǎng)中對星形膠質(zhì)細胞進行病理性應(yīng)激處理時，我們得到了更清晰的反應(yīng)。在2D模式中，基態(tài)的健康狀況已經(jīng)較差，因此對病理性應(yīng)激的反應(yīng)并不清楚。這種差異可能會使3D文化對于病理學(xué)研究非常有趣。”

納米顆粒輸送

在與藥物輸送有關(guān)的測試中，納米粒子在與內(nèi)皮細胞受體結(jié)合后穿過血腦屏障，從而使這些細胞吞噬粒子，然后在自然環(huán)境中將其轉(zhuǎn)運至人腦內(nèi)部。這是內(nèi)皮細胞與3-D培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細胞連接時如何更好地工作的一部分。

“當(dāng)我們抑制受體時，大多數(shù)納米粒子都不會進入。由于動物和人類之間的種間誤差，這種測試不適用于動物模型。” “這是這個新的芯片是如何讓你學(xué)習(xí)的人血-一個例子大腦潛在的藥物傳遞障礙的方式，你不能在動物模型中。”