貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine)和哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，可以解釋在身體主要器官中擴(kuò)散的某些乳腺癌的耐藥性。他們希望這將有助于開發(fā)新的治療策略來(lái)治療癌癥。

這項(xiàng)名為“FOXA1上調(diào)促進(jìn)內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌的增強(qiáng)子和轉(zhuǎn)錄重組”的研究發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上。

該研究的作者解釋說(shuō)，叉頭盒A1 (FOXA1)信號(hào)過(guò)度活躍與內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌有關(guān)。這也與這些癌癥的擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移有關(guān)。他們寫道:“FOXA1擴(kuò)增，包括通過(guò)遺傳變異，驅(qū)動(dòng)雌激素受體陽(yáng)性(ER+)乳腺癌的侵襲性表型?！?/p>

他們指出，HIF-2a是幫助FOXA1在這些癌癥中變得活躍的關(guān)鍵介質(zhì)。該團(tuán)隊(duì)還幫助開發(fā)了這種關(guān)鍵中介HIF-2a的抑制劑。該抑制劑已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到應(yīng)用，對(duì)晚期腎細(xì)胞癌和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有較好的治療效果。研究人員解釋說(shuō)，這種抑制劑分子還成功地阻止了內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌細(xì)胞的擴(kuò)散，這些細(xì)胞具有很高的FOXA1活性。

貝勒萊斯特和蘇·史密斯乳腺中心的醫(yī)學(xué)副教授、通訊作者之一的雷切爾·希夫博士解釋說(shuō):“大約75%的乳腺癌具有雌激素受體，因此它們被稱為雌激素受體陽(yáng)性(ER+)。原來(lái)的ER+乳腺癌細(xì)胞依靠雌激素生長(zhǎng)，而使雌激素對(duì)細(xì)胞無(wú)效的治療，稱為激素治療，可以導(dǎo)致一些患者的長(zhǎng)期緩解。它莫西芬是幾種激素療法中的一種，其作用是與癌細(xì)胞上的雌激素受體結(jié)合并阻斷其作用。她補(bǔ)充說(shuō)，許多患有轉(zhuǎn)移性疾病的女性最終會(huì)復(fù)發(fā)，盡管她們對(duì)最初的激素治療有反應(yīng)。他們的腫瘤似乎對(duì)激素療法產(chǎn)生了耐藥性。

希夫和她的研究小組在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，這些對(duì)激素治療有耐藥性的腫瘤與更容易被激素治療殺死的乳腺癌細(xì)胞相比，F(xiàn)OXA1的表達(dá)量更高。他們推測(cè)這可能是他們抵抗并最終傳播的原因。為了研究FOXA1表達(dá)的細(xì)節(jié)，研究小組進(jìn)行了基因研究。

研究的第一作者,傅小勇博士,助理教授的分子和細(xì)胞生物學(xué)和萊斯特的一部分,蘇史密斯乳房中心貝勒,解釋道,“在實(shí)驗(yàn)室與乳腺癌細(xì)胞系,我們發(fā)現(xiàn)FOXA1重組內(nèi)分泌therapy-resistant乳腺癌細(xì)胞被打開前關(guān)閉特定基因和關(guān)閉其他基因。新的基因表達(dá)程序模仿了早期胚胎發(fā)育程序，賦予癌細(xì)胞新的能力，比如能夠遷移到其他組織并積極入侵它們，這是轉(zhuǎn)移行為的特征?！八麄?cè)谖恼轮袑懙?“活躍FOXA1 / HIF-2α轉(zhuǎn)錄軸是觀察到大部分nonconcurrent ESR1突變的臨床ER + / HER2?轉(zhuǎn)移BC(乳腺癌)的數(shù)據(jù)集,提出不同的耐藥機(jī)制?！?/p>

他們進(jìn)一步指出，這種FOXA1激活幾個(gè)增強(qiáng)子，并不是唯一的活動(dòng)。研究人員解釋說(shuō)，這些增強(qiáng)子同步工作，激活整個(gè)基因組，這樣它就可以重新編程細(xì)胞。HIF-2a是與FOXA1一起工作的主要增強(qiáng)子之一。研究人員說(shuō)，這激活了特定的遺傳途徑，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者的臨床結(jié)果不佳。

研究小組在解釋中寫道:“上調(diào)的FOXA1利用超增強(qiáng)子(SEs)同步內(nèi)分泌耐藥乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄重編程，反映了早期胚胎發(fā)育過(guò)程。我們識(shí)別低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子低氧factor-2α(HIF-2α)頂部高FOXA1-induced SE目標(biāo),中介的影響高FOXA1激活prometastatic基因集和通路與臨床療效不佳?！?/p>

希夫也是貝勒丹·L·鄧肯綜合癌癥中心的成員。她補(bǔ)充說(shuō):“我們與哈佛醫(yī)學(xué)院的同事合作，探討了將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床的可能性。我們分析了臨床轉(zhuǎn)移性乳腺癌數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)了與內(nèi)分泌抵抗型乳腺癌細(xì)胞模型相似的重新編程事件。她補(bǔ)充說(shuō)，針對(duì)這些途徑的基因療法可以幫助這些癌癥患者。研究的作者在結(jié)論中寫道,“我們的研究發(fā)現(xiàn)了高FOXA1-induced增強(qiáng)重組和HIF-2α-dependent轉(zhuǎn)錄程序作為治療endocrine-resistant和轉(zhuǎn)移性乳腺癌易受攻擊的目標(biāo)?！?/p>