黑色素瘤是亞利桑那州最致命、最常見(jiàn)的皮膚癌，居民暴露在高平均紫外線輻射下。然而，亞利桑那大學(xué)(university of Arizona)的北部科學(xué)家認(rèn)為，黑素結(jié)合治療藥物的配方是現(xiàn)成的。

NAU生命科學(xué)系的助理教授Matthew Salanga正在領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)為期18個(gè)月的項(xiàng)目，該項(xiàng)目由Flinn基金會(huì)提供10萬(wàn)美元的資助。他的團(tuán)隊(duì)包括實(shí)驗(yàn)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)生物學(xué)和翻譯療法方面的專家，將研究斑馬魚(yú)的黑色素瘤。斑馬魚(yú)是一種小型魚(yú)類，與人類有70%的基因相同。從生理學(xué)上講，斑馬魚(yú)的皮膚上也有一種叫做黑素細(xì)胞的色素細(xì)胞，黑素細(xì)胞賦予了斑馬魚(yú)的體重和名字。在人類中，這些細(xì)胞在暴露在陽(yáng)光下時(shí)產(chǎn)生tan，如果不受調(diào)節(jié)，就會(huì)導(dǎo)致黑色素瘤。

大多數(shù)黑色素瘤皮膚癌是BRAF基因(BRAF V600E)特定突變的結(jié)果。BRAF是一種被稱為蛋白激酶的酶，它將一組磷酸鹽以細(xì)胞信號(hào)傳遞的方式添加到其他蛋白質(zhì)中。在這個(gè)項(xiàng)目中，斑馬魚(yú)表達(dá)了轉(zhuǎn)化的BRAF的人類形態(tài)，用來(lái)測(cè)試治療黑色素瘤的策略。

魚(yú)通常不會(huì)得癌癥，但在實(shí)驗(yàn)室里，我們可以引導(dǎo)魚(yú)攜帶我們所知道的與癌癥相關(guān)的人類基因。從本質(zhì)上說(shuō)，這是一種利用非人類脊椎動(dòng)物作為人類的方式。我們稱之為人性化。

Matthew Salanga，細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)專家

目前在Salanga實(shí)驗(yàn)室中，大約有30種斑馬魚(yú)攜帶BRAF V600E人類致癌基因，它們有可見(jiàn)的黑色素瘤，隨著研究的進(jìn)展，這個(gè)數(shù)字將會(huì)增加。激活BRAF的作用是提高細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。Salanga解釋說(shuō)，V600E突變的BRAF葉片附著在“ON”位置。這可能導(dǎo)致細(xì)胞的增加和無(wú)限制的增殖。這些藥物已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，專門針對(duì)和抑制具有BRAF激酶異?；钚缘哪[瘤細(xì)胞。這些藥物屬于蛋白激酶藥物(PKIs)抑制劑的一類，目前正在臨床使用。然而，并不是所有的病人都有反應(yīng)，許多人在治療幾個(gè)月后復(fù)發(fā)。

Salanga認(rèn)為，有一種組合和劑量的PKIs可以識(shí)別BRAF激酶的不同構(gòu)象，這種構(gòu)象可以關(guān)閉被擊落飛機(jī)上的相關(guān)腫瘤蛋白和細(xì)胞，這些蛋白和細(xì)胞在BRAF致癌活性中失敗。

他說(shuō):“這個(gè)項(xiàng)目的關(guān)鍵是試圖預(yù)測(cè)，目前可用的藥物中，哪一種對(duì)抑制BRAF處理不當(dāng)?shù)哪芰ψ钣行??！薄澳[瘤細(xì)胞的分子圖譜可以用來(lái)指導(dǎo)單個(gè)患者的藥物選擇?！?/p>

NAU生命科學(xué)系教授理查德?波斯納(Richard Posner)和洛斯阿拉莫斯國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(Los Alamos national laboratory)科學(xué)家吉列爾莫?赫拉瓦切克(Guillermo Hlavacek)對(duì)基于瑙的試點(diǎn)項(xiàng)目持批評(píng)態(tài)度。波斯納和赫拉瓦切克是系統(tǒng)計(jì)算生物學(xué)家，他們開(kāi)發(fā)了數(shù)學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)BRAF突變的最佳策略。在最近的研究中，他們和他們的合作者預(yù)測(cè)兩種藥物的組合可以有效地抑制BRAF突變體(V600E)的信號(hào)傳輸。這些預(yù)測(cè)在各種黑色素瘤細(xì)胞中得到了驗(yàn)證。研究人員利用這條計(jì)算管道來(lái)預(yù)測(cè)對(duì)美國(guó)新食品組合的治療反應(yīng)，并在患有黑色素瘤皮膚癌的人化斑馬魚(yú)身上使用政府批準(zhǔn)的藥物。

他還參與了基因組學(xué)轉(zhuǎn)化研究所(TGen)藥物分子部門的科學(xué)家韓海勇(Haiyong Han)項(xiàng)目。他的專長(zhǎng)是胰腺癌，這可能是通過(guò)使用類似的黑素瘤治療策略來(lái)治療的。

研究人員，包括學(xué)生和研究生，將添加各種抑制劑組合，看看他們能否找到最有效的組合來(lái)靶向皇家空軍的轉(zhuǎn)化蛋白。

Salanga說(shuō)，將黑色素瘤的研究從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到醫(yī)療設(shè)施可能很快就會(huì)成功，因?yàn)?50個(gè)pki已經(jīng)在不同的保險(xiǎn)測(cè)試場(chǎng)景中，其中許多已經(jīng)得到了FDA的批準(zhǔn)。

TGen和它的合作伙伴可以通過(guò)他們的患者網(wǎng)絡(luò)和他們的科學(xué)家來(lái)進(jìn)行這些相當(dāng)常規(guī)的PKI臨床試驗(yàn)，這些科學(xué)家?guī)椭@些人類研究。我們可能會(huì)看到人類在未來(lái)一兩年接受這樣的治療，”他說(shuō)。

雖然早期發(fā)現(xiàn)黑色素瘤的5年生存率為89%，但轉(zhuǎn)移性黑色素瘤通常是致命的，生存率不到20%。