退伍軍人事務糖尿病試驗先前顯示，與標準療法相比，強化降糖治療并未顯著降低1791名退伍軍人中主要心血管事件的發(fā)生率(中位隨訪時間為5.6年)。我們報告了研究參與者的進一步隨訪。

方法

臨床試驗結束后，我們追蹤參與者，使用中央數據庫確定手術，住院和死亡(完整隊列，并隨訪92.4%的參與者的數據)。大多數參與者都同意通過年度調查和定期圖表審查的方式收集更多數據(調查隊列，隨訪率為77.7%)。主要結果是發(fā)生第一次重大心血管事件的時間(心臟病發(fā)作，中風，新發(fā)或惡化的充血性心力衰竭，截肢缺血性壞疽或與心血管相關的死亡)。次要結果是心血管疾病死亡率和全因死亡率。

結果

強化治療組與標準治療組之間糖化血紅蛋白水平的差異在試驗期間平均為1.5個百分點(中位水平為6.9%對8.4%)，到試驗后3年下降至0.2-0.3個百分點結束了。在9.8年的中位隨訪中，強化治療組的主要結局風險顯著低于標準療法組(危險比，0.83; 95%置信區(qū)間[CI]，0.70至0.99; P = 0.04)，每1000人年中8.6個重大心血管事件的絕對風險降低，但心血管疾病死亡率沒有降低(危險比，0.88; 95%CI，0.64至1.20; P = 0.42)?？偹劳雎蕸]有明顯降低(強化治療組的危險比為1.05; 95%CI為0.89至1.25; P = 0.54;中位隨訪時間為11.8年)。

結論

經過近10年的隨訪，被隨機分配為強化血糖控制5.6年的2型糖尿病患者每1000人年的主要心血管事件比分配標準治療的患者少8.6次，但在2000年中未見改善整體生存率。

檢時發(fā)現患者患有肥厚型心肌病?；颊叩募胰烁鶕佳芯砍霭嫖镏械囊豁椦芯窟M行了基因檢測，結果表明該病的“可能是致病性”變異?？紤]到疾病的主要遺傳因素和心臟猝死的風險，應對其他家庭成員進行遺傳變異測試以確定他們的風險。幾位家庭成員的檢測結果均為陰性，并被告知他們沒有肥厚型心肌病和猝死的危險，而那些檢測結果為陽性的人則被告知需要定期接受超聲心動圖監(jiān)測。五年后，在一位基因型陽性家庭成員的常規(guī)門診期間，心臟病專家向數據庫查詢有關遺傳變異的當前知識，并發(fā)現該變異現在被另一家使用最新推導的人口頻率數據的實驗室解釋為“可能是良性的”。在受影響的家庭成員上啟動了新的涉及肥厚型心肌病的其他基因的檢測小組，并發(fā)現了一個確定為致病性的不同變異體。重新測試了家庭成員，現在發(fā)現以前測試為陰性的一位成員對此新變體是陽性的。立即進行臨床檢查即可發(fā)現心肌病的證據，并植入了心臟內除顫器以減少心臟猝死的風險。在受影響的家庭成員上啟動了新的涉及肥厚型心肌病的其他基因的檢測小組，并發(fā)現了一個確定為致病性的不同變異體。重新測試了家庭成員，現在發(fā)現以前測試為陰性的一位成員對此新變體是陽性的。立即進行臨床檢查即可發(fā)現心肌病的證據，并植入了心臟內除顫器以減少心臟猝死的風險。在受影響的家庭成員上啟動了新的涉及肥厚型心肌病的其他基因的檢測小組，并發(fā)現了一個確定為致病性的不同變異體。重新測試了家庭成員，現在發(fā)現以前測試為陰性的一位成員對此新變體是陽性的。立即進行臨床檢查即可發(fā)現心肌病的證據，并植入了心臟內除顫器以減少心臟猝死的風險。

圖1.

15,000個先證者的孟德爾疾病測試得出的變異直方圖。

在過去的25年中，在破譯人類疾病的遺傳基礎方面已經取得了重大進展，并且在遺傳水平上已經了解了超過5000種孟德爾疾病。1盡管這對于我們了解人類疾病的生物學特征而言是一項非常重要的成就，但由于缺乏已知的現有大量人類遺傳變異的公開可用且準確的解釋，這些發(fā)現與臨床護理的整合面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。 。在人類基因組中發(fā)現了超過8000萬個遺傳變異，2對于大多數人來說，我們對它們在人類健康和疾病中的作用尚無明確的了解。因此，即使患者攜帶與高滲透性遺傳疾病相關的基因變異，我們仍可以遠離患者基因組并輕松解釋其患病風險。孟德爾基因中鑒定出的大多數變體的稀有性(圖1))使得難以解讀此類變體對基因功能的影響;最罕見的變體被標記為“不確定意義的變體”。導致我們缺乏一致，清晰和臨床相關的人類遺傳變異注釋的最后一個因素是所謂的筒倉效應，在這種筒倉效應中，各種商業(yè)和學術實體都保持孤立狀態(tài)。 ，有時是專有的變體解釋數據庫，從而防止共享可能使患者，家庭，醫(yī)療保健提供者，診斷實驗室和付款人受益的關鍵知識。

根據對國家生物技術信息中心(NCBI)的ClinVar變異數據庫提交資料的分析3，我們發(fā)現多個臨床實驗室對同一變異的重要性的解釋可能有所不同，因此至少有一個如上例所示，解釋必定是錯誤的，因此可能導致不適當的醫(yī)療干預。孤立的實體之間的健康競爭已不足以推動我們對人類變異的理解，并且如果不共享數據，患者的護理可能會受到影響。如果社會要了解人類基因組變異并在臨床護理中獲得其收益，那么巨大的合作努力將是積累足夠數據并分配重要審查責任的唯一途徑。

在過去的幾年中，合作的努力顯示了將數據提交到公共數據庫以促進遺傳發(fā)現的有效性。例如，如果不鼓勵公開發(fā)布數據，當前的人類參考序列將是不可能的。4同樣，對于驗證全基因組關聯研究5至關重要的復制取決于從越來越大的同類人群中獲取數據以鑒定越來越少的等位基因(或效應大小較小的常見等位基因)。該領域從數據共享文化中受益匪淺，如今，已經鑒定了300多個復雜性狀的遺傳基因座，并在2000多篇文章中進行了報道，其中許多是通過高度可重復的全基因組關聯研究得出的。6-8癌癥遺傳學界還組織了數項重大工作，包括《癌癥基因組圖集》9和國際癌癥基因組協(xié)會[ 10]，其中對從腫瘤和正常組織獲得的基因進行了測序，并將結果數據存入數據庫以識別復發(fā)性變異與不同類型的癌癥相關。這些財團和研究大多數都集中在具有預定義參與實體的，僅在研究環(huán)境中獲得的數據。為了使基因發(fā)現能夠在醫(yī)學上得到利用，提高基因測試的數據收集和共享標準，以及定義用于基因組和表型變異的臨床注釋和解釋的系統(tǒng)方法，同樣重要。