目前可用的流感疫苗基于快速變化的病毒血凝素(HA)抗原，因此很快就會(huì)過(guò)時(shí)。因此，每年都需要開(kāi)發(fā)新的疫苗。

現(xiàn)在，一項(xiàng)發(fā)表在2019年10月25日《科學(xué)》雜志上的新研究報(bào)告了一組三種新的抗體，它們與另一種病毒細(xì)胞表面抗原(稱為神經(jīng)氨酸苷酶(NA))結(jié)合，這是病毒復(fù)制所必需的。這些抗體與多種病毒株和亞型的NA結(jié)合，顯示出廣泛的保護(hù)作用。這將推動(dòng)流感預(yù)防和治療模式的發(fā)展。

許多科學(xué)家試圖找到一種具有廣泛保護(hù)作用的疫苗，這種疫苗將對(duì)不止一種或很少幾種病毒株有效。以甲型肝炎為基礎(chǔ)的疫苗的問(wèn)題在于，隨著病毒DNA的突變，蛋白質(zhì)經(jīng)常發(fā)生變化。這就是為什么每個(gè)流感季節(jié)都必須設(shè)計(jì)一種新的疫苗，更新血凝素抗原，使其與當(dāng)前流通的病毒株相匹配。最先在血液樣本中發(fā)現(xiàn)這種抗體的研究人員Ali Ellebedy說(shuō):“有很多流感病毒株在傳播，所以每年我們都必須設(shè)計(jì)和生產(chǎn)一種新的疫苗來(lái)匹配當(dāng)年最常見(jiàn)的流感病毒株?！?/p>

另一方面，NA抗原的變化速度要慢得多，這啟發(fā)了當(dāng)前研究的研究人員將疫苗開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)建立在這些蛋白質(zhì)上。這些抗原的使用可以很好地提高流感預(yù)防疫苗和治療的效果。Ellebedy說(shuō):“有一種疫苗可以抵抗所有流感毒株，包括人類、豬和其他高致病性禽流感病毒……這種抗體可能是設(shè)計(jì)一種真正通用疫苗的關(guān)鍵?！?/p>

抗na抗體的臨床療效在前幾年就已經(jīng)顯示出來(lái)了，當(dāng)時(shí)早期感染病毒株的歷史也保護(hù)了個(gè)人不受當(dāng)前病毒株的感染。

研究人員研究了一名在2017年感染H3N2病毒的流感患者血清中產(chǎn)生抗體的淋巴細(xì)胞。這些樣本是在感染的第五天采集的，是對(duì)流感免疫反應(yīng)的更廣泛研究的一部分。

他們尋找來(lái)自單細(xì)胞的單克隆抗體(mAbs)。它們被專門設(shè)計(jì)成只與一種蛋白質(zhì)結(jié)合。然后對(duì)這些單克隆抗體進(jìn)行篩選，以測(cè)試它們與各種流感抗原結(jié)合的能力。在這種情況下，單克隆抗體不僅與主要的HA抗原結(jié)合，而且與許多其他抗原結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn)在45個(gè)單克隆抗體中，有3個(gè)是抗na抗體，能夠與H3N2病毒株結(jié)合。在進(jìn)一步的測(cè)試中，他們發(fā)現(xiàn)這些抗體與所有已知類型的NA抗原結(jié)合——從人和動(dòng)物身上分離的流感病毒。

這種廣泛的活動(dòng)讓研究人員非常吃驚，盡管他們知道NA抗體通常是針對(duì)一個(gè)亞型內(nèi)的多種病毒的。為什么驚訝?這是因?yàn)檫@些單克隆抗體對(duì)A型流感和b型流感病毒的不同亞型——結(jié)合NA起作用。的確，神經(jīng)氨酸苷酶專家和研究人員Florian Krammer說(shuō):“一開(kāi)始，我們不相信我們的結(jié)果。如果提供正確的抗原，人類免疫系統(tǒng)的能力是驚人的?！?/p>

達(dá)菲是最廣泛用于對(duì)抗嚴(yán)重流感的抗病毒藥物，它通過(guò)抑制NA活性發(fā)揮作用。然而，有幾個(gè)NA變異和耐藥性也正在發(fā)展，這意味著藥物并不總是像預(yù)期的那樣有效。

鑒于這一現(xiàn)象，研究人員想要測(cè)試這三種單克隆抗體是否可以阻止哺乳動(dòng)物細(xì)胞中流感感染的發(fā)展。他們選擇小鼠作為實(shí)驗(yàn)哺乳動(dòng)物模型，用不同的流感病毒株感染小鼠。

結(jié)果表明，從人、禽、豬等多種病毒株中提取的多種NA蛋白均被這些抗體成功阻斷。換句話說(shuō)，它們對(duì)甲型和乙型流感病毒以及一些乙型流感病毒有保護(hù)作用。

此外，在小鼠中，大多數(shù)情況下可以預(yù)防嚴(yán)重流感。即使注射致死劑量的H3N2病毒也不能殺死注射后72小時(shí)內(nèi)低劑量三種單抗的小鼠。

Ellebedy高興地說(shuō):“他們肯定是生病了，體重減輕了，但我們還是救了他們。這是非凡的。這讓我們想到，當(dāng)你的病人感染了流感，而現(xiàn)在使用達(dá)菲又為時(shí)已晚的時(shí)候，你或許可以在重癥監(jiān)護(hù)的情況下使用這種抗體。這種情況很常見(jiàn)，因?yàn)檫_(dá)菲只有在出現(xiàn)癥狀后24小時(shí)內(nèi)才有效。

然而，在基于這些結(jié)果設(shè)計(jì)這種方法之前還有大量的工作要做。第一步是看他們能否找出抗體是如何與NA抗原結(jié)合的。結(jié)構(gòu)生物學(xué)家伊恩·威爾遜(Ian Wilson)在朱雪勇(Xueyong Zhu)的幫助下繪制了抗原-抗體復(fù)合物內(nèi)的抗體結(jié)構(gòu)——也就是結(jié)合態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)這三種單克隆抗體都有一個(gè)長(zhǎng)環(huán)，正好插入NA抗原的活性部位，使其失效。這阻止了NA酶從細(xì)胞表面釋放新合成的病毒顆粒，反過(guò)來(lái)又阻止了病毒的進(jìn)一步復(fù)制，隨著時(shí)間的推移使感染停止。

這種獨(dú)特的作用機(jī)制使單個(gè)抗體可以使NA的多種變體失效，因?yàn)檫@些環(huán)插入到基本不變的蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)，但遠(yuǎn)離周圍高度可變的區(qū)域，這些區(qū)域會(huì)導(dǎo)致病毒多樣性和抗原在大流行之間的轉(zhuǎn)移。這有助于他們獲得“比我們以前看到的更廣泛的針對(duì)不同流感病毒的神經(jīng)氨酸苷酶”。

這些有希望的結(jié)果表明，基于這些強(qiáng)大的抗體，有可能為流感患者提供一種新的流感治療方法。此外，他們還可以為開(kāi)發(fā)新型疫苗指明道路，這些疫苗將引發(fā)類似的免疫反應(yīng)，從而保護(hù)被接種者免受由多種毒株引起的流感的侵襲，而且比當(dāng)前品種的疫苗保護(hù)時(shí)間更長(zhǎng)。Ellebedy總結(jié)道:“我們有另一種方法來(lái)開(kāi)始設(shè)計(jì)能產(chǎn)生這種抗體的新疫苗。如果我們想要設(shè)計(jì)出一種真正通用的疫苗，這可能真的很重要?！?/p>