p53在腎癌中的作用可能比以前認(rèn)為的要重要

研究人員認(rèn)為，著名的癌癥基因p53畢竟可能與腎癌無(wú)關(guān)，它可能起著重要作用-這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致新的治療方法。

托馬斯·杰斐遜大學(xué)的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，腎癌中突變率第二高的基因PBRM1與p53途徑的失活密切相關(guān)。由于PBRM1還存在于許多其他細(xì)胞類(lèi)型和癌癥中，因此該發(fā)現(xiàn)可能對(duì)其他類(lèi)型的癌癥有影響。

p53基因是什么?

p53基因是最著名的癌癥基因。它參與了所有癌癥的一半以上，其在癌癥中的途徑失活是眾所周知的。該基因編碼腫瘤抑制蛋白p53，該蛋白通過(guò)防止細(xì)胞增殖過(guò)快或不受控制地增殖來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。

當(dāng)細(xì)胞中的DNA發(fā)生突變時(shí)，p53在確定其是否被修復(fù)或細(xì)胞是否將經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)中起著關(guān)鍵作用。如果DNA無(wú)法修復(fù)，則p53會(huì)停止細(xì)胞分裂，并發(fā)出信號(hào)使其自我破壞。

通過(guò)防止突變的DNA分裂細(xì)胞，p53有助于阻止腫瘤的發(fā)展。如果當(dāng)DNA發(fā)生突變時(shí)細(xì)胞丟失了p53基因，則該細(xì)胞會(huì)以不受控制的方式增殖，并且不會(huì)自我破壞。

但是，某些癌癥，例如腎癌，幾乎沒(méi)有p53突變。

該大學(xué)Sidney Kimmel癌癥中心的研究人員楊海芳(Haifang Yang)想知道p53途徑的失活是否仍可能與腎臟癌有關(guān)。

腎癌中p53的檢測(cè)

正如《自然通訊》雜志報(bào)道的那樣，Yang及其同事探測(cè)了已知與腎癌有關(guān)的基因與p53的相互作用。

Yang和他們的團(tuán)隊(duì)沒(méi)有研究p53蛋白本身，而是研究了在某些位置具有其他化學(xué)標(biāo)記物-乙酰基的p53活化形式。腎癌中第二大突變的基因是抑癌藥PBRM1，以前的研究表明該基因可能與p53相互作用。但是，到目前為止，研究人員還無(wú)法確認(rèn)這是否是腎癌的重要機(jī)制。

研究人員研究了PBRM1是否可以“讀取”或翻譯這個(gè)激活的版本，并使用多種生化和分子技術(shù)對(duì)人癌細(xì)胞和人類(lèi)及小鼠的腫瘤樣本進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)PBRM1通過(guò)其溴結(jié)構(gòu)域4與p53結(jié)合。但是，PBRM1僅在p53處于激活形式且乙酰基位于一個(gè)特定位點(diǎn)時(shí)才這樣做。

突變導(dǎo)致PBMR1失去其抑癌能力

如果該溴莫達(dá)菌素4具有源自腫瘤的點(diǎn)突變，則這種相互作用會(huì)被破壞，并且PBMR1失去抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力。

楊說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)表明，即使p53在許多腎臟癌中沒(méi)有直接突變，該癌癥仍會(huì)破壞p53途徑并驅(qū)動(dòng)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

他補(bǔ)充說(shuō)：“這表明激活p53途徑的藥物可能存在治療窗口，這可能會(huì)優(yōu)先影響PBRM1缺陷性腎臟腫瘤，同時(shí)又不影響正常組織。”

由于PBRM1還存在于其他細(xì)胞類(lèi)型和癌癥中，因此該發(fā)現(xiàn)可能適用于其他類(lèi)型的癌癥。

下一步是什么?

接下來(lái)，研究人員計(jì)劃確定是否確實(shí)存在治療窗口，以及是否可以將其與已知治療方法結(jié)合使用。他們還計(jì)劃探索哪種腎臟腫瘤基因型最可能對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)。

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