DNA存儲(chǔ)生命現(xiàn)象所需的所有信息，而細(xì)胞通過(guò)DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂將自身的遺傳信息傳遞給兩個(gè)子細(xì)胞。復(fù)制壓力可能是由DNA復(fù)制過(guò)程中的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)來(lái)源引起的，從而導(dǎo)致復(fù)制緩慢或停止。如果細(xì)胞不能適當(dāng)應(yīng)對(duì)這種風(fēng)險(xiǎn)，則會(huì)發(fā)生染色體斷裂和重排，從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。這有助于解釋為什么復(fù)制壓力是導(dǎo)致癌癥發(fā)展的主要因素之一。

盡管許多DNA修復(fù)蛋白在壓力條件下起到保護(hù)和重啟停滯的復(fù)制過(guò)程的作用，但仍不清楚復(fù)制蛋白如何發(fā)揮作用，而復(fù)制蛋白是DNA 復(fù)制中的真正參與者。，貢獻(xiàn)并與那些蛋白質(zhì)溝通，以確保忠實(shí)的DNA復(fù)制。在蔚山國(guó)立科學(xué)技術(shù)研究院(UNIST)基礎(chǔ)科學(xué)研究所(IBS)的基因組完整性研究中心主任Kyungjae Myung和Lee Kyoo-young Lee的帶領(lǐng)下，韓國(guó)透露了ATAD5除了具有防止這種壓力情況的已知功能外，它還應(yīng)對(duì)復(fù)制壓力。盡管通過(guò)維持基因組穩(wěn)定性和抑制腫瘤發(fā)生而將ATAD5稱為腫瘤抑制劑，但是尚不清楚復(fù)制調(diào)節(jié)蛋白是否也參與復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)。“我們已經(jīng)確定了復(fù)制壓力控制的基本機(jī)制，這是癌癥的主要原因。

董事Kyungjae Myung研究小組最近發(fā)現(xiàn)，ATAD5通過(guò)從DNA上去除環(huán)狀PCNA來(lái)確保其完整循環(huán)，從而調(diào)節(jié)PCNA(PCNA的主要功能之一)的功能。ATAD5耗盡的細(xì)胞表現(xiàn)出復(fù)制壓力的特征，例如復(fù)制速度慢。盡管ATAD5的PCNA調(diào)節(jié)活性可能是這種細(xì)胞對(duì)其耗竭的反應(yīng)的原因，但研究人員推測(cè)ATAD5可能在抵抗復(fù)制壓力方面具有其他作用。ATAD5蛋白本身在DNA復(fù)制過(guò)程中起著重要作用，因此實(shí)驗(yàn)上減少細(xì)胞中ATAD5的量會(huì)導(dǎo)致許多與正常DNA復(fù)制相關(guān)的異常。因?yàn)閺?fù)制壓力(本研究重點(diǎn)研究)也發(fā)生在DNA復(fù)制過(guò)程中，所以區(qū)分ATAD5缺乏對(duì)復(fù)制壓力和一般DNA復(fù)制過(guò)程的影響至關(guān)重要。為了克服這個(gè)問(wèn)題，研究人員設(shè)計(jì)了一種實(shí)驗(yàn)方法來(lái)在復(fù)制壓力開始時(shí)誘導(dǎo)ATAD5缺乏。

在這些實(shí)驗(yàn)條件下，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ATAD5水平降低時(shí)，細(xì)胞將無(wú)法恢復(fù)由于復(fù)制壓力而停滯的DNA復(fù)制，但會(huì)增加基因組的不穩(wěn)定性，例如小鼠血液中的細(xì)胞內(nèi)染色體斷裂和微核網(wǎng)狀細(xì)胞。這意味著ATAD5通過(guò)在復(fù)制壓力下恢復(fù)DNA復(fù)制而有助于維持基因組穩(wěn)定性。此后，他們進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)以闡明ATAD5重新啟動(dòng)DNA復(fù)制的分子機(jī)制。RAD51在復(fù)制壓力下停滯的復(fù)制位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)變化和穩(wěn)定性中起關(guān)鍵作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，ATAD5通過(guò)直接的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用而促進(jìn)RAD51募集到停滯的復(fù)制位點(diǎn)。

此外，他們報(bào)告說(shuō)，ATAD5卸載PCNA是有效征募RAD51的先決條件。這些表明，從RAD51募集開始并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變化，斷裂和最終復(fù)制重啟的一系列過(guò)程均受ATAD5的調(diào)控。這些發(fā)現(xiàn)突出表明，ATAD5在維持基因組穩(wěn)定性方面的作用超出了其在正常DNA復(fù)制過(guò)程中PCNA卸載中的作用。這項(xiàng)研究的第一作者Su Hyung Park博士指出：“在許多癌細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)ATAD5基因的突變。這項(xiàng)研究有助于低估ATAD5突變導(dǎo)致腫瘤形成的原因。”

復(fù)制壓力可能是由細(xì)胞外來(lái)源(如致癌基因和化學(xué)物質(zhì))引起的。但是，最近的研究表明，細(xì)胞內(nèi)來(lái)源，例如DNA特異性結(jié)構(gòu)或特定蛋白的異常功能，也可能引起復(fù)制壓力。除了增強(qiáng)我們對(duì)初始細(xì)胞對(duì)復(fù)制壓力反應(yīng)的理解外，這項(xiàng)研究為我們提供了一種新的概念性進(jìn)展，即蛋白質(zhì)可以在控制復(fù)制壓力中發(fā)揮雙重作用：先發(fā)制人的預(yù)防和復(fù)制壓力的解決。這項(xiàng)研究的通訊作者Kyoo-young Lee博士說(shuō)：“將來(lái)，我們將研究?jī)?nèi)部因素如何導(dǎo)致復(fù)制壓力，以及細(xì)胞如何選擇性地識(shí)別并應(yīng)對(duì)不同的壓力源。”