奧地利科學(xué)院CeMM分子醫(yī)學(xué)研究中心的研究人員確定了抗病毒免疫反應(yīng)如何重編程肝臟代謝的關(guān)鍵機(jī)制。他們最近的研究發(fā)表在了著名的科學(xué)雜志《免疫》上，研究了慢性病毒感染過程中炎癥與肝臟代謝之間的聯(lián)系。

令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)抗病毒細(xì)胞因子I型干擾素(IFN-I)是肝 細(xì)胞中代謝途徑的主要調(diào)節(jié)劑。研究人員專注于尿素循環(huán)(一個(gè)中心代謝節(jié)點(diǎn))，發(fā)現(xiàn)它在病毒感染過程中被IFN-I破壞。這導(dǎo)致改變了血清代謝物的濃度，從而調(diào)節(jié)了抗病毒免疫力并降低了肝臟病理。

肝臟是人體體內(nèi)新陳代謝的重要器官。除了生物分子的更新和藥物代謝外，肝臟的主要功能是從生物體中去除有毒物質(zhì)。肝細(xì)胞或肝細(xì)胞是肝臟中最豐富的細(xì)胞類型和功能單元。它們是健康有機(jī)體中的新陳代謝強(qiáng)國，但它們在感染過程中也起著重要的免疫信號傳遞平臺的作用。因此，它們具有與多種細(xì)胞因子反應(yīng)的潛力，這些小分子對于協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答至關(guān)重要。

免疫學(xué)和新陳代謝或免疫代謝領(lǐng)域的先前研究揭示了突破性的機(jī)制，涉及免疫系統(tǒng)細(xì)胞如何需要調(diào)節(jié)其新陳代謝來發(fā)揮其與病原體和癌癥作斗爭的功能。在此基礎(chǔ)上，Andreas Bergthaler和他在CeMM的小組旨在研究感染過程中整個(gè)生物體內(nèi)發(fā)生的免疫代謝變化。由于肝臟在控制全身代謝中的重要作用，他們特別關(guān)注肝臟。

為了剖析涉及的復(fù)雜過程，作者利用了慢性感染的基準(zhǔn)模型，即淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒(LCMV)。在過去的80年中，LCMV的研究已經(jīng)對免疫學(xué)產(chǎn)生了基礎(chǔ)性的見解，并特別為三項(xiàng)諾貝爾獎做出了貢獻(xiàn)。其中一項(xiàng)是2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，該獎授予James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了革命性的新型癌癥免疫療法，這些療法利用了人體自身的免疫殺傷細(xì)胞或CD8 T細(xì)胞。

本研究由Alexander Lercher，Anannya Bhattacharya等撰寫。是與維也納醫(yī)科大學(xué)和維也納醫(yī)學(xué)大學(xué)(奧地利)，漢諾威醫(yī)學(xué)院(德國)，圣加侖州立醫(yī)院(瑞士)和維也納醫(yī)學(xué)大學(xué)的研究人員進(jìn)行跨學(xué)科合作的結(jié)果。該公司是生物癌癥治療國際有限公司(中國)。該研究被設(shè)計(jì)為一種綜合無偏方法，用于研究慢性感染期間肝臟中的分子變化。除了預(yù)期的炎癥變化，作者還發(fā)現(xiàn)了有趣的肝細(xì)胞代謝變化。發(fā)現(xiàn)許多中央代謝途徑(其中包括尿素循環(huán))在感染后被抑制。尿素循環(huán)對于從體內(nèi)去除有毒的氨氣以防止腦損傷至關(guān)重要。

出人意料的是，研究人員確定了I型干擾素(IFN-I)的抗病毒細(xì)胞因子信號通路是尿素循環(huán)的調(diào)節(jié)劑。這導(dǎo)致氨基酸精氨酸和鳥氨酸的血液濃度改變。該研究的第一作者，博士學(xué)位的亞歷山大·萊徹說：“對我們而言，一項(xiàng)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)是，當(dāng)我們?nèi)コ渭?xì)胞表面的IFN-I受體時(shí)，我們再也看不到這些代謝變化。” CeMM首席研究員Andreas Bergthaler實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生。發(fā)現(xiàn)精氨酸和鳥氨酸的全身性變化可抑制抗病毒CD8 T細(xì)胞反應(yīng)并減少肝臟損傷。

這項(xiàng)研究最重要的啟示之一是，確定了IFN-I信號作為感染后抑制肝細(xì)胞代謝過程的主要調(diào)節(jié)劑。這項(xiàng)研究的合著者，維也納醫(yī)科大學(xué)胃腸病學(xué)和肝病學(xué)系主任邁克爾·特勞納說：“我們真的驚訝于抗病毒分子會影響感染過程中的尿素循環(huán)等重要的生物學(xué)過程。” 總之，這些發(fā)現(xiàn)為人體免疫系統(tǒng)如何進(jìn)化以調(diào)節(jié)肝臟代謝調(diào)節(jié)CD8 T細(xì)胞反應(yīng)并減少感染期間的附帶組織損傷提供了新的思路。

安德烈亞斯·伯格塔勒(Andreas Bergthaler)解釋說：“我們認(rèn)為這項(xiàng)研究對全身免疫代謝領(lǐng)域做出了重要貢獻(xiàn)。它還強(qiáng)調(diào)了肝臟在免疫系統(tǒng)中的核心作用，以及人體器官如何通過代謝產(chǎn)物進(jìn)行交流。” 將來，這些發(fā)現(xiàn)可能會被用于治療性干預(yù)新陳代謝過程，以調(diào)節(jié)多種疾病(例如感染，癌癥和自身免疫性疾病)中的CD8 T細(xì)胞反應(yīng)。