猶他大學(xué)健康小組領(lǐng)導(dǎo)的研究小組稱，一種微調(diào)神經(jīng)酰胺脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的酶可能代表新陳代謝的新靶標(biāo)，包括糖尿病，糖尿病和心臟病。二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶1(DES1)從神經(jīng)酰胺中除去了最后兩個氫原子，從而有效地在骨架結(jié)構(gòu)中添加了雙鍵。猶他州大學(xué)健康研究人員的研究發(fā)現(xiàn)，喂食高脂飲食(HFD)的實驗小鼠體內(nèi)的DES1缺失或失活可導(dǎo)致神經(jīng)酰胺產(chǎn)生減少，并改善葡萄糖耐量和脂質(zhì)代謝，而不會改變動物的體重?？茖W(xué)家們說，研究結(jié)果表明神經(jīng)酰胺在代謝健康和營養(yǎng)感知中的作用。

猶他州立大學(xué)健康與營養(yǎng)學(xué)教授他是該團(tuán)隊在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的研究的共同資深作者。 “我們的工作表明，神經(jīng)酰胺在代謝健康中具有重要作用。“我們正在考慮將神經(jīng)酰胺作為下一個膽固醇。”研究小組的報告標(biāo)題是：“ 靶向神經(jīng)酰胺雙鍵可改善胰島素抵抗和肝脂肪變性。”

作者寫道，神經(jīng)酰胺和二氫神經(jīng)酰胺是脂肪和蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，它們在肥胖和高脂血癥的人類和非人類的靈長類動物中積累。“這些神秘的脂質(zhì)已經(jīng)參與了與代謝，生長和存活有關(guān)的許多細(xì)胞過程。”人體研究還將血清和組織中神經(jīng)酰胺的水平與肥胖相關(guān)疾病(包括胰島素抵抗，2型糖尿病和心血管疾病)聯(lián)系在一起。事件。“的確，一些診所已經(jīng)開始測量血清神經(jīng)酰胺，以衡量心血管疾病的風(fēng)險。”

神經(jīng)酰胺和二氫神經(jīng)酰胺的結(jié)構(gòu)包含連接至可變脂肪酸側(cè)鏈的鞘脂主鏈。神經(jīng)酰胺而不是二氫神經(jīng)酰胺在骨架上包含一個雙鍵，該雙鍵會改變分子的生物物理特性。薩默斯實驗室以前發(fā)現(xiàn)，減少神經(jīng)酰胺可以逆轉(zhuǎn)糖尿病和代謝性疾病的征兆，但經(jīng)過嚴(yán)格測試的方法會造成嚴(yán)重的副作用。因此，這次由猶他州大學(xué)健康領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊出發(fā)，研究更微妙的變化(操縱雙鍵)是否會對諸如胰島素抵抗和肝脂肪變性等代謝因子產(chǎn)生影響。

為了進(jìn)行這項夏季實驗，小鼠可以在成年期關(guān)閉編碼DES1(負(fù)責(zé)將雙鍵插入神經(jīng)酰胺分子中的酶)的基因，并使其在各種組織或肝或脂肪細(xì)胞中失活。由默克研究實驗室前共同作者大衛(wèi)·凱利(David Kelley MD)領(lǐng)導(dǎo)的另一個研究小組采取了另一種方法，將短發(fā)夾RNA(shRNA)傳遞到動物的肝臟中，再次阻止了DES1的產(chǎn)生。

給具有DES1正常水平的成年小鼠喂食HFD后，它們會迅速變得肥胖，并同時出現(xiàn)胰島素抵抗和脂肪肝，這都是新陳代謝疾病的征兆。使用兩種DES1靶向方法降低神經(jīng)酰胺的小鼠均保持肥胖狀態(tài)，但其代謝健康狀況得到改善。肝臟中的脂肪積累被逆轉(zhuǎn)，動物表現(xiàn)出更好的胰島素和葡萄糖控制。來自脂肪組織或肝臟的基因耗竭相對地改善了葡萄糖耐量，降低了葡萄糖的循環(huán)水平(在進(jìn)食和禁食的小鼠中)，胰島素和脂肪酸。

薩默斯說：“他們的體重沒有改變，但是他們處理營養(yǎng)的方式卻有所改變。” “這些老鼠很胖，但它們卻又快樂又健康。”進(jìn)一步的研究表明，在讓老鼠吃高脂飲食之前降低神經(jīng)酰胺可以防止它們的體重增加和胰島素抵抗。

研究人員還測量了神經(jīng)酰胺如何影響新陳代謝，發(fā)現(xiàn)這些分子觸發(fā)了促進(jìn)脂肪儲存的途徑，但也損害了細(xì)胞利用葡萄糖作為燃料的能力。實驗暗示了Akt / PKB途徑的激活，這抑制了細(xì)胞合成和吸收血糖的能力。結(jié)果還表明，神經(jīng)酰胺減慢了脂肪酸的代謝，部分原因是引起肝細(xì)胞增加了脂肪酸的儲存，并觸發(fā)了脂肪組織燃燒更少的脂肪。促進(jìn)脂肪儲存然后增加了神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，神經(jīng)酰胺在使細(xì)胞膜變硬方面起著另外的作用。

將所有這些功能結(jié)合在一起就可以得出一個整體模型，其中，當(dāng)食物充足且細(xì)胞儲存脂肪時，神經(jīng)酰胺水平的升高會增強(qiáng)細(xì)胞的外膜，從而防止破裂。“擔(dān)任這個角色通常是好的，但也有可能是不好的。”薩默斯實驗室的研究生，合著者Trevor Tippetts解釋說。提示提示，當(dāng)持續(xù)存在高水平的神經(jīng)酰胺時，在肥胖期間會出現(xiàn)問題。薩默斯的研究小組推測，代謝穩(wěn)態(tài)的持續(xù)受損會導(dǎo)致胰島素抵抗和脂肪肝疾病。

結(jié)果暗示了神經(jīng)酰胺的正常作用。猶他大學(xué)健康研究助理教授Bhagirath Chaurasia，PhD說：“我們認(rèn)為神經(jīng)酰胺已發(fā)展成為一種營養(yǎng)傳感器。”他建議神經(jīng)酰胺可以作為一種信號，當(dāng)脂肪攝入細(xì)胞中時，這種信號有助于人體的應(yīng)對機(jī)制。不僅僅是精力充沛的需求，而且超過了存儲容量。

研究人員建議：“我們推測，當(dāng)組織的能量需求得到滿足并且儲存能力(即甘油三酸酯合成，途徑)飽和時，神經(jīng)酰胺可作為過量游離脂肪酸(FFA)的量度。” “發(fā)生這種情況時，過量的脂肪酸會溢出到鞘脂的合成途徑中，從而產(chǎn)生神經(jīng)酰胺和其他鞘脂，這些鞘脂會引發(fā)細(xì)胞反應(yīng)，從而阻止類似洗滌劑的FFA異常溶解膜。”

降低人體內(nèi)神經(jīng)酰胺的潛在益處尚不清楚，但是有證據(jù)表明神經(jīng)酰胺與代謝性疾病有關(guān)，一些診所正在開展神經(jīng)酰胺篩查試驗，以作為心血管疾病風(fēng)險的指標(biāo)。Summers和Kelley正在開發(fā)DES1的藥物抑制劑作為潛在的治療劑。

研究人員說：“總的來說，我們在這里提出的發(fā)現(xiàn)表明神經(jīng)酰胺有助于代謝疾病，并可能提供臨床干預(yù)的機(jī)會。” “這些研究表明，抑制DES1可能會提供治療肝脂肪變性和代謝紊亂的方法。”而且，正如Kelley指出的那樣，“該項目提供了充分的驗證，證明這是一種分立且高效的干預(yù)點。”