高分辨率的冷凍電子顯微鏡和超級(jí)計(jì)算現(xiàn)在使詳細(xì)分析冠狀病毒的感染機(jī)制成為可能。這些病毒以攻擊人類和動(dòng)物的呼吸道而臭名昭著。

一個(gè)由華盛頓大學(xué)，巴斯德研究所和烏得勒支大學(xué)的科學(xué)家組成的研究小組已經(jīng)獲得了一種冠狀病毒刺突蛋白的原子模型，該蛋白可以促進(jìn)細(xì)胞的進(jìn)入。該模型的分析為特定的疫苗策略提供了思路。該研究結(jié)果在《自然》雜志上發(fā)表的最新西澳大學(xué)醫(yī)學(xué)主導(dǎo)的研究中概述。威斯康星大學(xué)生物化學(xué)助理教授戴維·維斯勒(David Veesler)主持了該項(xiàng)目。

Veesler解釋說，這些病毒帶有冠狀花冠，幾乎構(gòu)成了全世界三分之一的輕度，感冒樣癥狀和非典型肺炎的原因。但是致命的冠狀病毒形式在2002年以SARS-CoV(嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒)和2012年的MERS-CoV(中東呼吸綜合癥冠狀病毒)形式出現(xiàn)，死亡率在10%至37%之間。

這些致命的肺炎暴發(fā)表明，冠狀病毒可以從各種動(dòng)物傳播給人。目前，已知只有六種冠狀病毒可以感染人，但是許多冠狀病毒自然可以感染動(dòng)物。最近的致命暴發(fā)是由于冠狀病毒克服了物種壁壘造成的。這表明可能會(huì)出現(xiàn)其他具有大流行潛力的新的冠狀病毒。沒有針對(duì)SARS-CoV或MERS-CoV的批準(zhǔn)疫苗或抗病毒治療。

冠狀病毒附著和進(jìn)入特定細(xì)胞的能力由跨膜刺突糖蛋白介導(dǎo)。它形成裝飾病毒表面的三聚體。三聚體是由三個(gè)相同的蛋白質(zhì)單元組裝而成的結(jié)構(gòu)。研究人員研究的結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)與活細(xì)胞膜結(jié)合和融合。峰值確定每種冠狀病毒可以感染哪種動(dòng)物以及它們體內(nèi)的細(xì)胞類型。

Veesler和他的同事利用最新技術(shù)，單粒子冷凍電子顯微鏡和超級(jí)計(jì)算分析，揭示了小鼠冠狀病毒刺突糖蛋白三聚體的結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)了前所未有的細(xì)節(jié)水平。分辨率為4埃，表示原子大小和原子之間距離的測量單位，相當(dāng)于十分之一納米。

Veesler解釋說：“該結(jié)構(gòu)保持在融合前狀態(tài)，然后進(jìn)行重大重排，以觸發(fā)病毒膜和宿主膜融合并引發(fā)感染。”

冠狀病毒融合機(jī)制使人聯(lián)想到另一種病毒副粘病毒中發(fā)現(xiàn)的融合蛋白，副粘病毒包括呼吸道合胞病毒(導(dǎo)致嬰兒住院和兒童喘息的主要原因)以及引起麻疹和腮腺炎的病毒。這種相似暗示冠狀病毒和副粘病毒融合蛋白可以采用相似的機(jī)制來促進(jìn)病毒進(jìn)入并共享共同的進(jìn)化起源。

研究人員還比較了小鼠和人類冠狀病毒中刺突蛋白部分的晶體結(jié)構(gòu)。他們的發(fā)現(xiàn)提供了有關(guān)這些蛋白質(zhì)域的分子結(jié)構(gòu)如何影響病毒能夠感染哪種特定動(dòng)物物種的線索。

研究人員還分析了疫苗設(shè)計(jì)和抗病毒治療可能靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)。他們觀察到冠狀病毒刺突三聚體的外緣有一個(gè)融合肽-一條氨基酸鏈-與病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞有關(guān)。這種肽的易接近性及其在許多冠狀病毒中的預(yù)期相似性，提示了中和多種這些病毒的可能的疫苗策略。

韋斯勒說：“我們的研究表明，該病毒家族的弱點(diǎn)可能是中和冠狀病毒的理想靶標(biāo)。”

研究人員指出，可能有一種方法可以引起廣泛中和抗體，從而識(shí)別出這種外周肽。中和抗體通過阻止病原體中的機(jī)制來防止感染。廣泛中和的抗體將有效抵抗幾種病原體，在這種情況下是冠狀病毒。融合肽的物理結(jié)構(gòu)激發(fā)了將其禁用的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)思路。

Veesler說：“小分子或蛋白質(zhì)支架最終可能被設(shè)計(jì)成與該位點(diǎn)結(jié)合，以阻止融合肽插入宿主細(xì)胞膜并阻止其發(fā)生有利于與宿主細(xì)胞融合的變化。我們希望可能是這種情況，但是還需要做更多的工作來看看是否可能。”

有望在本《大自然》中描述的冠狀病毒刺突蛋白結(jié)構(gòu)類似于其他冠狀病毒刺突蛋白。

研究人員觀察到：“因此，我們?cè)谛∈蠊跔畈《局蟹治龅慕Y(jié)構(gòu)可能代表了其他冠狀病毒刺突蛋白(例如MERS-CoV和SARS-CoV的蛋白)的結(jié)構(gòu)。”

研究人員總結(jié)了他們的論文，“我們的研究結(jié)果現(xiàn)在提供了一個(gè)框架，可以了解冠狀病毒的進(jìn)入并提出預(yù)防或治療未來冠狀病毒爆發(fā)的方法。”

韋斯勒說：“這種策略將適用于幾種現(xiàn)有的冠狀病毒和未來出現(xiàn)的冠狀病毒新菌株，它們可以保持相同的結(jié)構(gòu)進(jìn)入細(xì)胞。”