病毒及其宿主處于一種勝人一籌的永恒游戲中。如果宿主細胞發(fā)展出阻止病毒傳播的方法，病毒將尋找新的途徑。等等等等。

由賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的病理生物學(xué)和微生物學(xué)教授羅納德哈蒂領(lǐng)導(dǎo)的一個科學(xué)家小組已經(jīng)確定了一種機制，似乎代表了宿主細胞進化為智能埃博拉和其他病毒感染的一種方式。在一篇新論文中，他和同事們發(fā)現(xiàn)，宿主細胞將病毒蛋白與細胞內(nèi)的質(zhì)膜隔離開來，從而防止病毒擴散。

Harty說，找到一種方法來擴大這種分子相互作用可能會導(dǎo)致一種新的抗埃博拉病毒抗病毒策略，可以緩解病原體的損害。

“我們認為我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了針對埃博拉和其他病毒的細胞防御機制，通過這種機制，細胞可以抵消病毒萌芽并擴散到其他細胞的能力，”Harty說。“我們希望進一步剖析和理解這種相互作用，以潛在地模仿用作抗病毒策略的過程，該策略可用于治療這些危險的感染。”

作為廣西大學(xué)的第一作者和博士生，Jingjing Liang在賓夕法尼亞大學(xué)哈維實驗室工作了兩年，與德國德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的Cari Sagum和Mark Beddford合作進行了實驗。多倫多大學(xué)的Sidhu，新加坡國立大學(xué)的Marius Sudol和賓夕法尼亞大學(xué)的Ziying Han。

這項工作本周出現(xiàn)在PLOS病原體中。

Harty及其同事研究了病毒如何與宿主蛋白質(zhì)相互作用，其長期目標是找到中斷病毒生命周期的方法。特別是，他們研究了病毒劫持細胞蛋白的方式，以幫助調(diào)節(jié)它們通過萌芽過程從宿主細胞中排出和擴散。

科學(xué)家們知道，在感染埃博拉以及許多其他病毒時，包括馬爾堡，狂犬病和艾滋病毒，病毒基質(zhì)蛋白，如埃博拉VP40，通過短蛋白基序與宿主蛋白相互作用：病毒蛋白上的PY基序和WW主題宿主細胞蛋白。在此當前研究之前，所有已知的相互作用使得病毒能夠從細胞中有效地發(fā)芽。

在目前的工作中，研究人員從哺乳動物細胞蛋白中篩選出新的WW基序，這些蛋白與埃博拉病毒VP40蛋白的PY基序緊密結(jié)合。并非每個PY主題都與每個WW域綁定; 交互是特定的，如鎖和鑰匙。

屏幕顯示了Penn團隊之前探索過的一些蛋白質(zhì)，還有一種新的蛋白質(zhì)，一種稱為BAG3的蛋白質(zhì)，稱為伴侶蛋白，在正常的生理條件下起到促進細胞存活的作用。

在確認埃博拉VP40與哺乳動物細胞中的全長BAG3特異性地通過WW結(jié)構(gòu)域相互作用后，研究人員繼續(xù)測試其影響出芽的功能。他們使用的測試避免操縱實際的埃博拉病毒，這對Penn Vet實驗室來說太危險了。相反，他們檢查了由病毒的基質(zhì)蛋白VP40產(chǎn)生的病毒樣顆粒，并且沒有傳染性，但準確地模仿了感染的萌芽階段。

當研究人員檢查表達埃博拉或馬爾堡VP40的細胞然后加入BAG3時，他們發(fā)現(xiàn)VLP出芽以劑量依賴性方式下降。當他們突變BAG3的WW域以使其無法與VP40的PY域相互作用時，萌芽水平保持不變。

用合成的RNA鏈敲低天然BAG3的水平恰恰相反，增加了萌芽。

“通過所有這些檢測，對萌芽水平產(chǎn)生了一致的影響，無論是上升還是下降，”Harty說。

加強這種相互作用，可能與在其生命周期的其他階段攻擊病毒的其他療法相結(jié)合，可以為免疫系統(tǒng)提供克服感染所需的開放。

使用共聚焦顯微鏡和熒光標記的蛋白質(zhì)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)BAG3似乎將細胞質(zhì)中的VP40與細胞質(zhì)隔離開來，病毒顆粒需要進入細胞質(zhì)，以便發(fā)芽并傳播以感染其他細胞。他們的工作確定BAG3是第一個含有宿主蛋白的WW，對病毒出芽產(chǎn)生負面影響。

雖然該小組尚未測試VP40-BAG3與活埃博拉病毒或馬爾堡病毒的相互作用 - 這些實驗是有計劃的 - 但他們確實發(fā)現(xiàn)BAG3限制了含有埃博拉PY基序的重組水泡性口炎病毒的出芽。

“我們用它來證明這種活體可以感染病毒，”哈蒂說。“總的來說，我們希望并假設(shè)它與真正的埃博拉病毒的工作原理相同。”

除了測試BAG3與埃博拉病毒和馬爾堡病毒的相互作用外，Harty的實驗室還計劃進一步研究BAG3對VP40的作用，無論是簡單隔離它還是改變或降解它。

而且，雖然Harty指出最近關(guān)于成功接種埃博拉疫苗的報道無疑是個好消息，但它們并沒有減少對治療的需求。

“疫苗肯定是重要的，”他說，“但是治療藥物是抗病毒治療策略的另一個組成部分，對于那些已經(jīng)感染的人來說尤為重要。”