科學(xué)家們報(bào)告說(shuō)，他們現(xiàn)在知道如何建立一種可以穿透革蘭氏陰性細(xì)菌的分子特洛伊木馬，解決了幾十年來(lái)阻礙了針對(duì)這些抗藥性越來(lái)越強(qiáng)的微生物開(kāi)發(fā)有效新抗生素的問(wèn)題。研究結(jié)果發(fā)表在“ 自然 ”雜志上。

在伊利諾伊大學(xué)化學(xué)教授Paul Hergenrother的帶領(lǐng)下，科學(xué)家通過(guò)修改一種僅殺死革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的藥物來(lái)測(cè)試他們的方法，這種細(xì)菌缺乏堅(jiān)固的外細(xì)胞膜，這種細(xì)胞膜是革蘭氏陰性微生物的特征，并使它們難以對(duì)抗。研究小組報(bào)告說(shuō)，這些修改將藥物轉(zhuǎn)化為廣譜抗生素，也可以殺死革蘭氏陰性菌。

革蘭氏陰性菌包括大腸埃希氏菌，不動(dòng)桿菌，克雷伯氏菌和金黃色假單胞菌的致病菌株，根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心，所有這些菌株都變得“對(duì)大多數(shù)可用的抗生素越來(lái)越耐藥”。

Hergenrother說(shuō)，尋找新的抗生素以對(duì)抗這些病原體的努力一次又一次地失敗，因?yàn)閹缀跛行滤幎紵o(wú)法穿透革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁。

“我們有一些類(lèi)抗生素可以對(duì)抗革蘭氏陰性，但最后一類(lèi)是在50年前，即1968年引入的，”Hergenrother說(shuō)。“現(xiàn)在，細(xì)菌正在對(duì)所有這些細(xì)菌產(chǎn)生抵抗力。”

新抗生素的缺乏不是由于缺乏努力。例如，2007年，一家大型制藥公司篩選了大約500,000種用于抗大腸桿菌活性的合成化合物，研究人員寫(xiě)道，這些化合物都沒(méi)有產(chǎn)生新藥。

Hergenrother說(shuō)：“這些微生物的外膜基本上不含抗生素或抗生素。” “任何對(duì)它們起作用的藥物幾乎總是經(jīng)過(guò)一個(gè)特殊的門(mén)戶(hù)，稱(chēng)為孔蛋白，它可以讓細(xì)菌和氨基酸以及其他化合物生存下去。”

Hergenrother的研究小組不再使用商業(yè)化學(xué)庫(kù)，而是轉(zhuǎn)向自己的復(fù)雜分子集合。這些是科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室中修改過(guò)的植物和微生物的天然產(chǎn)物。

“幾年前，我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)一系列有機(jī)化學(xué)步驟，我們可以將天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)榭雌饋?lái)與母體化合物非常不同的分子，”Hergenrother說(shuō)。他說(shuō)，新分子比大多數(shù)商業(yè)分子更加多樣化。該團(tuán)隊(duì)使用這種方法生產(chǎn)了600多種新化合物。

研究人員分別測(cè)試這些化合物對(duì)抗革蘭氏陰性細(xì)菌，尋找成功積聚在細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌。

Hergenrother說(shuō)：“少數(shù)人都有胺，因此我們開(kāi)始從那里開(kāi)始建造。” 胺是含有氮元素的分子組分。

研究人員用胺測(cè)試了更多的化合物，并且他們的成功率增加了。但這并不是打破革蘭氏陰性細(xì)胞所需的唯一特質(zhì)。

“有一種胺是必要的，但還不夠，”Hergenrother說(shuō)。

使用計(jì)算方法，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了獲取所需的三個(gè)關(guān)鍵特征：為了進(jìn)入，化合物必須具有不受其他分子成分阻礙的胺; 它必須相當(dāng)堅(jiān)硬(軟化合物更容易卡在孔網(wǎng)中)，它必須具有“低球狀度”，更簡(jiǎn)單地說(shuō)，它必須是扁平的，而不是脂肪。

為了測(cè)試這些指導(dǎo)方針，研究小組在脫氧腎霉素中添加了一個(gè)胺基團(tuán)，這是一種由Kenneth Rinehart Jr.于20世紀(jì)60年代創(chuàng)立的化合物，當(dāng)時(shí)是美國(guó)大學(xué)的一位化學(xué)教授。他們之所以選擇這種化合物是因?yàn)樗且环N強(qiáng)效殺手。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，具有其他理想的特性：剛性和低球狀。通過(guò)在分子上的正確位置添加胺，研究人員將DNM轉(zhuǎn)化為廣譜抗生素，他們稱(chēng)之為6DNM-胺。

Hergenrother說(shuō)：“重點(diǎn)不一定是這種化合物，它可能是也可能不是人類(lèi)健康中使用的藥物。” “作為一個(gè)示范，我們了解這里的基本原理，這一點(diǎn)更為重要?，F(xiàn)在，我們知道如何制作所有物品的化合物集合。”

尋找穿透膜的化合物很重要，但抗生素也必須殺死細(xì)菌。Hergenrother說(shuō)，之前的研究表明，每200個(gè)隨機(jī)化合物中只有一個(gè)能夠穿透革蘭氏陰性細(xì)菌，也可能會(huì)殺死細(xì)菌。

“這些都是可行的，”他說(shuō)。“500,000比零要好得多。”