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      研究人員發(fā)現(xiàn)了保持DNA蛋白質(zhì)在線的新機(jī)制
      
			
      
				2019-06-13 09:22:12
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      用于DNA復(fù)制和修復(fù)的蛋白質(zhì)的作用由稱為磷酸鹽轉(zhuǎn)向的靜電力引導(dǎo)，該發(fā)現(xiàn)不僅揭示了關(guān)于健康細(xì)胞中重要過程的關(guān)鍵細(xì)節(jié)，而且為癌癥治療研究提供了新的方向。
      

      研究人員發(fā)現(xiàn)了保持DNA蛋白質(zhì)在線的新機(jī)制
      

      本周發(fā)表在Nature Communications雜志上的研究結(jié)果集中在一種名為皮瓣內(nèi)切核酸酶1或FEN1的酶上。結(jié)合使用晶體學(xué)，生物化學(xué)和遺傳學(xué)分析，能源部勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室(伯克利實(shí)驗(yàn)室)的研究人員表明，磷酸鹽轉(zhuǎn)向使FEN1保持在線并正常工作。
      

      “與許多DNA復(fù)制和修復(fù)蛋白一樣，F(xiàn)EN1具有與癌癥相關(guān)的矛盾作用，”研究的主要作者，伯克利實(shí)驗(yàn)室分子生物物理學(xué)和綜合生物成像部門的生物化學(xué)家Susan Tsutakawa說。“FEN1的錯誤可能會損害DNA，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。另一方面，許多癌癥需要復(fù)制和修復(fù)蛋白質(zhì)才能存活并修復(fù)癌癥治療中受損的DNA。新的證據(jù)表明，磷酸鹽轉(zhuǎn)向有助于確保FEN1表現(xiàn)應(yīng)該防止基因組不穩(wěn)定。“
      

      在復(fù)制過程中，雙鏈DNA解鏈以沿其兩條獨(dú)立的鏈暴露核苷酸。在該過程中，產(chǎn)生單鏈DNA的皮瓣。FEN1的工作是通過定位金屬催化劑去除這些襟翼，以便它們可以分解構(gòu)成核酸鏈骨架的磷酸二酯鍵。這種切割作用發(fā)生在與單鏈皮瓣連接處附近的雙鏈體DNA中。
      

      保持未切割的皮瓣可導(dǎo)致有毒的DNA損傷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或?qū)е麓罅客蛔?。例如，三核苷酸重?fù)擴(kuò)增，與諸如亨廷頓病和脆性X綜合征的病癥相關(guān)的突變，其特征在于FEN1不能切斷過量鏈。
      

      “在我們的研究之前尚不清楚的是FEN1如何能夠確定其確切的目標(biāo)，同時防止不加選擇地切割單鏈皮瓣，”Tsutakawa說。“必須有辦法讓這種蛋白質(zhì)不會破壞類似的目標(biāo)，例如單鏈RNA或DNA。正確的做法至關(guān)重要。”
      

      Tsutakawa與相應(yīng)作者John Tainer，Berkeley Lab研究科學(xué)家和德克薩斯大學(xué)教授，高級光源，DOE科學(xué)用戶設(shè)施辦公室合作，生產(chǎn)極其明亮的X射線束，適用于解決蛋白質(zhì)的原子結(jié)構(gòu)和DNA復(fù)合物。使用X射線晶體學(xué)，他們能夠獲得FEN1蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的分子水平視圖。
      

      他們確定單鏈皮瓣穿過由FEN1蛋白形成的小孔?？椎拇笮∮米鱂EN1綁定正確目標(biāo)的額外檢查。然而，他們驚奇地發(fā)現(xiàn)單鏈皮瓣被倒置使得DNA中更易受損害的部分(磷酸二酯骨架)背離金屬催化劑，從而減少了無意切口的機(jī)會。
      

      反轉(zhuǎn)由FEN1中的帶正電荷的區(qū)域引導(dǎo)，該區(qū)域穩(wěn)定倒置位置并通過FEN1隧道操縱單鏈DNA的帶負(fù)電荷的磷酸二酯。
      

      “這些金屬就像剪刀一樣，會切斷附近的DNA，”Tsutakawa說。“FEN1中帶正電的區(qū)域像磁鐵一樣，將皮瓣拉離這些金屬并保護(hù)皮瓣不受切割。這就是FEN1避免切割單鏈DNA或RNA的方式。”
      

      “這種磷酸鹽轉(zhuǎn)向是一種以前未知的控制FEN1特異性的機(jī)制，”她補(bǔ)充說。“癌細(xì)胞需要FEN蛋白質(zhì)進(jìn)行復(fù)制，因此了解FEN1的工作原理可能有助于提供研究治療的目標(biāo)。”
      
			

			
        
      
			
      
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