當(dāng)胚胎從一小部分原始細(xì)胞發(fā)育而來(lái)時(shí)，它將自身形成精確的空間組織區(qū)域和組織。這要求個(gè)體細(xì)胞通過(guò)釋放和檢測(cè)特異性信號(hào)分子而在長(zhǎng)距離上彼此協(xié)調(diào)。如何以這種間接方式進(jìn)行通信的細(xì)胞如何創(chuàng)造出如此精確的模式呢?

加州理工學(xué)院的研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種在培養(yǎng)皿中重建細(xì)胞間通訊過(guò)程的方法，這種過(guò)程是胚胎組織模式的基礎(chǔ)。通過(guò)這樣做，他們建立了一種更簡(jiǎn)單，更易于訪問(wèn)的方式來(lái)觀察和操縱這一基本過(guò)程。研究人員利用這種方法，專注于一種稱為Hedgehog信號(hào)通路的通信系統(tǒng)，該系統(tǒng)在不同組織和器官中建立了空間組織結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)該途徑擁有復(fù)雜的分子電路結(jié)構(gòu)，有助于確保精確的圖案化。

這項(xiàng)工作是在生物學(xué)和生物工程學(xué)教授Michael Elowitz，Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所研究員和生物工程執(zhí)行官的實(shí)驗(yàn)室完成的。這項(xiàng)研究在5月4日出版的“科學(xué)”雜志上發(fā)表。

Hedgehog通路對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，四肢和許多其他器官和組織的正常發(fā)育至關(guān)重要。Hedgehog相關(guān)基因的缺陷導(dǎo)致發(fā)育疾病。了解Hedgehog通路如何精確地組織太空中的細(xì)胞將使研究人員能夠預(yù)測(cè)該途徑的行為，從而預(yù)測(cè)其對(duì)藥物的反應(yīng)。此外，在實(shí)驗(yàn)室中設(shè)計(jì)自我模式細(xì)胞的新技術(shù)可以幫助開(kāi)辟新的方法來(lái)設(shè)計(jì)用于再生醫(yī)學(xué)的空間復(fù)雜組織。

在胚胎中，某些細(xì)胞(“發(fā)送者”)通過(guò)釋放稱為形態(tài)發(fā)生素的分子來(lái)廣播信息，這些分子通過(guò)細(xì)胞間環(huán)境擴(kuò)散并到達(dá)周圍細(xì)胞(“接收者”)。接近發(fā)送者的接收者比遠(yuǎn)處的細(xì)胞接收更多的形態(tài)發(fā)生素。細(xì)胞利用這些定量差異來(lái)確定它們的位置以及它們應(yīng)該成為何種細(xì)胞類型。這種看似不穩(wěn)定的機(jī)制如何一次又一次地產(chǎn)生完美圖案的胚胎一直是一個(gè)長(zhǎng)期存在的難題。

研究人員在培養(yǎng)皿中創(chuàng)造了一個(gè)類似組織的細(xì)胞層，而不是處理復(fù)雜的胚胎 - 其中許多過(guò)程同時(shí)發(fā)生并且難以觀察和擾亂特定基因。他們從小鼠成纖維細(xì)胞開(kāi)始;成纖維細(xì)胞負(fù)責(zé)形成動(dòng)物組織結(jié)構(gòu)的框架。這些細(xì)胞是“空白板巖”，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)自己形成組織圖案。然后，研究小組對(duì)這些成纖維細(xì)胞進(jìn)行了合成工程，以生成和響應(yīng)形態(tài)發(fā)生的Sonic Hedgehog，這些細(xì)胞用來(lái)估計(jì)它們?cè)诎l(fā)育中的組織中的位置。

在感知Sonic Hedgehog時(shí)，每個(gè)細(xì)胞啟動(dòng)一組信號(hào)繼電器，修改其自身的基因表達(dá)。當(dāng)發(fā)送Sonic Hedgehog信號(hào)時(shí)，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行了基因改造，使其發(fā)出藍(lán)光，或者在接收到信號(hào)時(shí)發(fā)出黃光。通過(guò)這種方式，他們可以觀察消息從一個(gè)小區(qū)到另一個(gè)小區(qū)的實(shí)時(shí)流動(dòng)。

重要的是，這個(gè)新系統(tǒng)允許研究人員有效地重新布線，使用其架構(gòu)來(lái)幫助他們了解哪些特征使系統(tǒng)能夠生成高度精確的空間模式。通過(guò)遺傳修飾途徑，然后使用顯微鏡電影觀察細(xì)胞的表現(xiàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)Hedgehog途徑具有不同尋常的分子結(jié)構(gòu)，可確保細(xì)胞間通訊的準(zhǔn)確性。

該研究的第一作者，博士后學(xué)者Pulin Li說(shuō)：“在生物學(xué)方面，我們?cè)诜蛛x系統(tǒng)方面要比將它們組合在一起要好得多。”“因此，重建胚胎外的多細(xì)胞圖案系統(tǒng)可以揭示出以傳統(tǒng)方式難以發(fā)現(xiàn)的原則。”

“在這里，我們了解到Hedgehog系統(tǒng)的某些特征 - 曾經(jīng)被認(rèn)為是不可思議甚至違反直覺(jué)的 - 實(shí)際上以一種美妙的方式協(xié)同工作以確保精確的圖案化，”Elowitz說(shuō)。“這真的只是一個(gè)開(kāi)始。有了這個(gè)系統(tǒng)，我們現(xiàn)在可以想象編程細(xì)胞產(chǎn)生更復(fù)雜的圖案化行為，以實(shí)現(xiàn)組織的設(shè)計(jì)，這是合成生物學(xué)的一個(gè)主要目標(biāo)。”

該論文的標(biāo)題是“Morphogen梯度重建揭示了Hedgehog通路設(shè)計(jì)原理”。