在過去的300萬年中，大腦的進化在我們作為思考，解決問題和發(fā)展文化的物種的能力中發(fā)揮了重要作用。但是，使我們成為人類的擴張背后的遺傳變化難以捉摸。在5月31日在Cell發(fā)表的一篇論文中兩個研究小組確定了一個基因家族NOTCH2NL，它似乎在人類特異性皮層發(fā)育中起著重要作用，可能是我們大腦發(fā)育的推動力。NOTCH2NL基因延遲了皮質(zhì)干細胞向神經(jīng)元的分化，導(dǎo)致在整個發(fā)育過程中產(chǎn)生更多的神經(jīng)元。這些基因僅在人類中發(fā)現(xiàn)，在人類大腦皮層的神經(jīng)干細胞中大量表達，并且位于與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)的基因組的一部分上。

“我們的大腦主要是通過擴展大腦皮層的某些功能區(qū)域來獲得三倍的大腦，這必須成為我們成為人類的基本基礎(chǔ)。我發(fā)現(xiàn)和解碼的問題實際上沒有更令人興奮的科學(xué)問題了。神秘的遺傳變化使我們成為了我們自己，“加州大學(xué)圣克魯茲分校和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的一篇論文和生物信息學(xué)家的共同資深作者大衛(wèi)·奧斯勒說。

由Haussler和阿姆斯特丹大學(xué)的聯(lián)合資深作者Frank Jacobs以及加州大學(xué)圣克魯茲分校的Sofie Salama和Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)的團隊正在比較干細胞衍生的人類和獼猴大腦發(fā)育過程中表達的基因。模型當他們意識到他們可以檢測到人類細胞中的NOTCH2NL而不是獼猴中的NOTCH2NL時。看著DNA，他們也沒有在猩猩身上看到它，在我們最親近的親戚，大猩猩和黑猩猩中發(fā)現(xiàn)只有截短的，不活躍的版本。

重建NOTCH2NL基因的進化歷史揭示了一種稱為基因轉(zhuǎn)換的過程可能負責修復(fù)NOTCH2NL的非功能性版本，該版本最初是作為一種稱為NOTCH2的必需神經(jīng)發(fā)育基因的部分重復(fù)。這種修復(fù)只發(fā)生在人類身上 - 他們估計它發(fā)生在3到4億年前，大約在化石記錄表明人類大腦開始擴張的同時。修復(fù)之后，但在我們與尼安德特人的共同祖先分歧之前，NOTCH2NL被重復(fù)了兩次。

由布魯塞爾自由大學(xué)ULB和VIB-KU Leuven的發(fā)育生物學(xué)家Pierre Vanderhaeghen領(lǐng)導(dǎo)的另一篇論文背后的團隊從相關(guān)方向到達NOTCH2NL，在使用原發(fā)組織的胎兒大腦發(fā)育期間尋找活躍的人類特異性基因。“像我們這樣的研究人員的圣杯之一就是找出人類發(fā)育和進化過程中對大腦，特別是大腦皮層負責的原因，”Vanderhaeghen說。“鑒于人類大腦的進化速度相對較快，人們很容易推測新進化的人類特異性基因可能有助于以物種特異性的方式塑造我們的大腦。”

尋找參與大腦發(fā)育的人類特異性基因證明具有挑戰(zhàn)性，因為這些基因通常在基因組數(shù)據(jù)庫中注釋不足，難以與其他物種中存在的更常見的基因區(qū)分開來。Vanderhaeghen團隊開發(fā)了一種定制的RNA測序分析，用于特異性和靈敏地檢測人胎兒大腦皮層中的人類特異性基因。這使他們能夠識別人類獨有的35種基因庫，這些基因在人類大腦皮層發(fā)育過程中具有活性，包括NOTCH2NL基因。

由于其祖先基因NOTCH2在控制皮質(zhì)干細胞是否產(chǎn)生神經(jīng)元或再生更多干細胞的信號傳導(dǎo)過程中的重要性，因此他們注意到NOTCH2NL。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎中人工表達NOTCH2NL會增加小鼠皮層中祖細胞的數(shù)量。為了更好地了解基因在人體中的作用，研究小組轉(zhuǎn)向了人類多能干細胞的皮質(zhì)發(fā)育體外模型，以探索NOTCH2NL功能。

在這個模型中，他們發(fā)現(xiàn)NOTCH2NL可以大大擴展皮質(zhì)干細胞的數(shù)量，從而產(chǎn)生更多的神經(jīng)元，這一特征有望區(qū)分人類和非人類皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生。“從一個干細胞中，你可以再生兩個祖細胞，產(chǎn)生兩個神經(jīng)元，或產(chǎn)生一個祖細胞干細胞和一個神經(jīng)元。而NOTCH2NL所做的是將這一決定略微偏向于再生祖細胞，后來可以繼續(xù)Vanderhaeghen說，這是一個很小的早期效應(yīng)，具有很大的后期后果，就像進化經(jīng)常發(fā)生的那樣。

Haussler的團隊研究了NOTCH2NL未表達時發(fā)生的事情：他們將其從人類干細胞中刪除并用它們生長稱為類器官的皮質(zhì)片。在源自NOTCH2NL耗盡的干細胞的類器官中，分化發(fā)生得更快，但是類器官最終變小。“如果你失去了NOTCH2NL，它會導(dǎo)致皮質(zhì)干細胞過早分化為神經(jīng)元，但同時非常重要的干細胞池會耗盡，”雅各布斯說。

NOTCH2NL在基因組上的位置，直到最近才被錯誤地映射，進一步支持其在人類大腦中的作用。已知稱為1q21.1的基因組區(qū)域的重復(fù)或缺失分別引起巨頭畸形或小頭畸形，并且與一系列神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)，包括ADHD，孤獨癥譜系障礙和智力殘疾。Haussler的研究小組研究了11名患有這一位點錯誤的患者，發(fā)現(xiàn)NOTCH2NL確實在重排事件中被復(fù)制并刪除，這些事件與更大和更小的大腦尺寸相關(guān)。“我們真的希望基因處于1q21.1疾病區(qū)間，因為它具有邏輯意義，但在不正確的參考基因組中，它不是。然后我們發(fā)現(xiàn)了新的數(shù)據(jù)，我們意識到這是一個錯誤參考基因組!很少發(fā)生這種情況，當你想要看似虛假的東西時，事實證明它是真的。我不認為在我的職業(yè)生涯中會再發(fā)生過這樣的事情，“奧斯勒說。

這部分基因組只是對序列和閱讀的挑戰(zhàn)。他們說，通過研究易于排序的區(qū)域，我們一直在尋找人類遺傳學(xué)的燈柱。這些其他地區(qū)有很多信息，并且有一個合理的論據(jù)，即它們是真正的大鍋在過去的幾百萬年中，這種快速變化，“他說。

因為NOTCH2NL是較大的大腦和1q21.1疾病易感性之間的進化權(quán)衡，所以研究人員都很快指出這里也有很多健康的變異。“這可能讓我們成為一個大腦。這是一個福音。是的，這是一個禍害，因為我們可以讓這些重組事件變得糟糕。但是我們在開發(fā)技術(shù)時真正對它進行測序的結(jié)果是這個基因有多個不同的等位基因。這種變異可能產(chǎn)生微妙和可塑性，這對于使人類成為人類非常重要，“Salama說。

關(guān)于NOTCH2NL，還有很多未知數(shù)。Haussler的團隊指出，他們只能查看一小部分患者的基因組，并且他們的類器官模型沒有解決皮層發(fā)育的后期階段，而NOTCH2NL可能更為重要。Vanderhaeghen的研究小組想要解決的另一個重要問題是在腦中發(fā)現(xiàn)的其他人類特異性基因(特別是在1q21.1區(qū)域或與腦疾病相關(guān)的其他基因組區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的那些基因)發(fā)展。雖然兩個團隊都能夠證明NOTCH2NL參與了經(jīng)過深入研究的Notch信號通路，但Vanderhaeghen承認，NOTCH2NL在分化和再生之間取得平衡的確切機制仍存在不確定性。

“令人驚奇的是，有很多信號通路可以控制胚胎的發(fā)育，并且在物種之間是完全保守的.Notch信號通路是最古老的通道。你可以在你看到的每一只動物身上找到它。它已被開發(fā)用只要動物已經(jīng)存在，胚胎就會存在。然而，通過NOTCH2NL，這條途徑最近才出現(xiàn)在人類血統(tǒng)中的創(chuàng)新，“Vanderhaeghen說。

“這一基因座在整個進化過程中都在不穩(wěn)定，所以這些非功能性NOTCH2NL基因的修復(fù)可能隨時發(fā)生，”雅各布斯說。“這可能發(fā)生在靈長類血統(tǒng)的早期，并對大腦發(fā)育產(chǎn)生了巨大的影響。但事實并非如此。有一個運氣或機會問題對我來說仍然很有吸引力：你是如何從一個非常中立的東西出發(fā)的我們的基因組具有如此重要的功能，并被我們的物種用來選擇這些重要的特性。“