復(fù)雜的生物結(jié)構(gòu) - 一只眼睛，一只手，一只大腦 - 如何從一個受精卵中出現(xiàn)?這是發(fā)育生物學(xué)的基本問題，科學(xué)家們?nèi)栽谂鉀Q這個問題，他們希望有一天能夠應(yīng)用相同的原理來治愈受損組織或再生器官。

現(xiàn)在，在2018年5月31日發(fā)表在“科學(xué)”雜志上的一項研究中，研究人員已經(jīng)證明了將單個細(xì)胞群編程為自組織成多層結(jié)構(gòu)的能力，這些結(jié)構(gòu)讓人想起簡單的生物體或胚胎發(fā)育的第一階段。

“生物學(xué)令人驚奇的是DNA允許將構(gòu)建大象所需的所有指令包裝在一個小胚胎中，”研究高級作者Wendell Lim博士說，他是蜂窩系主任和拜爾斯杰出教授。加州大學(xué)舊金山分校的分子藥理學(xué)，NIH資助的系統(tǒng)和合成生物學(xué)中心主任，以及國家科學(xué)基金會資助的細(xì)胞構(gòu)建中心的聯(lián)合主任。“DNA編碼了一種生長有機體的算法 - 一系列指令以一種我們?nèi)匀粺o法理解的方式及時展開。很容易被自然系統(tǒng)的復(fù)雜性所淹沒，所以我們在這里開始理解最小化用于編程單元以自組裝成多細(xì)胞結(jié)構(gòu)的一套規(guī)則。“

發(fā)展的一個關(guān)鍵部分是，隨著生物結(jié)構(gòu)的形成，細(xì)胞相互溝通，并就如何在結(jié)構(gòu)上組織自己做出協(xié)調(diào)的集體決策。為了模仿這一過程，由UCSF博士后研究員Satoshi Toda博士在Lim的實驗室領(lǐng)導(dǎo)的新研究依賴于最近在Lim實驗室開發(fā)的一種名為synNotch(用于“合成Notch受體”)的強大可定制的合成信號分子，這使研究人員能夠利用定制的遺傳程序?qū)?xì)胞進(jìn)行編程以響應(yīng)特定的細(xì)胞 - 細(xì)胞通信信號。

例如，使用synNotch，研究人員通過產(chǎn)生稱為鈣粘蛋白的維可牢(Velcro)粘附分子以及熒光標(biāo)記蛋白來設(shè)計細(xì)胞以響應(yīng)來自鄰近細(xì)胞的特定信號。值得注意的是，只有一些簡單形式的集體細(xì)胞交流足以使細(xì)胞集合改變顏色并自組織成類似于簡單生物或發(fā)育組織的多層結(jié)構(gòu)。

在他們最簡單的這類實驗中，研究人員將兩組細(xì)胞編程為自組織成一個雙層的球體。他們從一組表達(dá)信號蛋白的藍(lán)色細(xì)胞開始，第二組無色細(xì)胞運動定制的synNotch受體，用于檢測這種信號蛋白。當(dāng)彼此分離時，這些細(xì)胞群無效，但當(dāng)兩組混合時，藍(lán)細(xì)胞激活透明細(xì)胞上的synNotch受體并觸發(fā)它們產(chǎn)生粘性鈣粘蛋白和稱為GFP的綠色標(biāo)記蛋白。結(jié)果，無色細(xì)胞迅速開始變綠并聚集在一起，形成由其伴侶藍(lán)細(xì)胞外層包圍的中心核心。

研究人員繼續(xù)對細(xì)胞群進(jìn)行編程，以越來越復(fù)雜的方式進(jìn)行自組裝，例如構(gòu)建三層球體或從一組細(xì)胞開始，這些細(xì)胞在形成分層球體之前將自身分成兩個不同的組。他們甚至設(shè)計了形成“極性”開始的細(xì)胞 - 獨特的前后，左右，頭趾軸，定義了許多多細(xì)胞生物的“身體計劃” - 通過表達(dá)不同類型的鈣粘蛋白粘附分子，指示細(xì)胞組合分為“頭部”和“尾部”部分或產(chǎn)生四個不同的徑向“臂”。

這些更復(fù)雜的細(xì)胞編程技巧證明，簡單的起始細(xì)胞可以編程隨著時間的推移形成更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，就像單個受精卵分裂和分化形成身體的不同部分和不同的組織，如皮膚，肌肉，神經(jīng)，和骨頭。Lim的研究小組表明，這些復(fù)雜的球狀體也是自我修復(fù)的：當(dāng)研究人員用共同作者Lucas R. Blauch和Sindy Tang博士(斯坦福大學(xué))開發(fā)的微型斷頭臺將多層球狀體切成兩半時。 ，剩余的細(xì)胞迅速重組，并根據(jù)其內(nèi)在計劃重新組織。

SynNotch最初由Lim實驗室開發(fā)，共同作者Kole Roybal博士，現(xiàn)為加州大學(xué)舊金山分校微生物學(xué)和免疫學(xué)助理教授，現(xiàn)任干細(xì)胞生物學(xué)和再生助理教授Leonardo Morsut博士。南加州大學(xué)的醫(yī)學(xué)和新論文的共同作者。

在未來，Lim想象通過多層synNotch信號編程編程更復(fù)雜的組織樣細(xì)胞結(jié)構(gòu)。例如，通過細(xì)胞 - 細(xì)胞接觸或化學(xué)信號傳導(dǎo)激活一種synNotch受體可以觸發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生另外的不同的synNotch受體，導(dǎo)致工程化信號傳導(dǎo)步驟的級聯(lián)。通過這種方式，Lim設(shè)想編程精細(xì)結(jié)構(gòu)的自組織，這些結(jié)構(gòu)最終將用于生長用于傷口修復(fù)或移植的組織。

“人們談?wù)?D打印器官，但這與生物學(xué)構(gòu)建組織的方式完全不同。想象一下，如果你必須通過精心地將每個細(xì)胞放置在需要的位置并將其粘合到位來構(gòu)建人類，” Lim是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的調(diào)查員，也是加州大學(xué)舊金山分校海倫迪勒家庭綜合癌癥中心的成員。“同樣很難想象你將如何打印完整的器官，然后確保它與血液和身體的其他部分正確連接。自組織系統(tǒng)的美妙之處在于它們是自主的并且緊湊編碼。你放在一個或幾個細(xì)胞中，它們生長和組織，自己照顧細(xì)微的細(xì)節(jié)。“

Lim說，他希望他的實驗室的工作能夠幫助指導(dǎo)科學(xué)家能夠編程干細(xì)胞來修復(fù)受損組織，甚至建立新的器官，這些器官與身體其他部分的正確連接一起生長。

“這不是很好嗎，”林說，“如果我們能夠直接在體內(nèi)生長一個新器官，以便它能夠特定地連接到正確的位置，它應(yīng)該在哪里?”