基于稱為RNA干擾(RNAi)的過程的新療法通過阻斷患者細(xì)胞中的特定基因而具有治療多種疾病的巨大希望。許多最早的RNAi治療都集中在肝臟疾病上，因?yàn)閿y帶RNA的顆粒往往會在該器官中積聚。

麻省理工學(xué)院的研究人員現(xiàn)已表明，人體肝臟組織的工程模型可用于研究RNAi的影響，有助于加速這些治療的發(fā)展。在3月5日發(fā)表在“ 細(xì)胞代謝 ”雜志上的一篇論文中，研究人員用模型證明他們可以使用RNAi來關(guān)閉導(dǎo)致罕見遺傳性疾病的基因。使用靶向人肝細(xì)胞表達(dá)的不同基因的RNA分子，他們能夠減少模型細(xì)胞中的瘧疾感染。

“我們展示了你可以看看這類新的核酸療法，特別是RNAi，如何影響罕見的遺傳病和傳染病，”Sangeeta Bhatia，John和Dorothy Wilson健康科學(xué)與技術(shù)與電氣工程和計(jì)算機(jī)教授說?？茖W(xué)，麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所和醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所的成員，該研究的高級作者。

肝臟組織模型也可用于操縱代謝酶水平，這可以幫助研究人員預(yù)測不同患者如何代謝藥物，使他們能夠在藥物開發(fā)過程的早期發(fā)現(xiàn)可能的副作用。

麻省理工學(xué)院的研究科學(xué)家Liliana Mancio-Silva是該論文的第一作者。其他作者包括Bhatia實(shí)驗(yàn)室研究主任Heather Fleming; 亞利桑那米勒，麻省理工學(xué)院的研究生; 和Alnylam制藥公司的Stuart Milstein，Abigail Liebow，Patrick Haslett和Laura Sepp-Lorenzino。

肝臟模型

眾所周知，人體肝臟組織難以在人體外生長，因此很難研究實(shí)驗(yàn)性藥物如何影響肝臟。幾年前，Bhatia及其同事首次證明，他們可以在特殊的微圖案表面上生長人肝細(xì)胞，這是肝細(xì)胞的主要類型，周圍是支持細(xì)胞。這種精密設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)創(chuàng)造了一個(gè)微環(huán)境，其中人體肝細(xì)胞的功能與人類相同。

從那以后，他們使用這種模型來測試小分子藥物治療瘧疾和其他影響肝臟的疾病。在他們的新論文中，他們決定試圖證明該模型對測試核酸如RNA的傳遞的有用性。通過RNA干擾，短鏈RNA可用于阻斷特定致病基因的表達(dá)。

為了探索基于RNA的療法，研究人員決定對兩種不同類型的疾病進(jìn)行建模：遺傳性疾病和傳染病。作為一種模型遺傳疾病，研究人員選擇了α-1抗胰蛋白酶相關(guān)的肝病。這種罕見的疾病導(dǎo)致α-1抗胰蛋白酶蛋白在肝細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊和積累，從而損害它們。

他們發(fā)現(xiàn)，它們傳遞給肝臟模型細(xì)胞的RNA可以將牽連蛋白的表達(dá)降低約95%。Bhatia說，許多其他肝臟疾病都可以從遺傳操作中受益。

研究人員還測試了一種RNAi治療方法，旨在通過抑制宿主表達(dá)的基因來治療傳染病，病原體通常利用該基因來感染宿主。在這種情況下，他們提供了干擾編碼細(xì)胞表面受體的基因的RNA，瘧疾寄生蟲需要進(jìn)入肝細(xì)胞并感染它們。

其他宿主基因可以用于治療感染性疾病，如乙型肝炎。在一些患者環(huán)境中，Bhatia說，這種治療方法可能比患者長期服用每日服用藥物更好，因?yàn)閱未巫⑸銻NA有已被證明可以將基因表達(dá)調(diào)低數(shù)周。

藥物篩選

研究人員還表明，該模型可用于測試傳統(tǒng)小分子藥物可能產(chǎn)生的副作用。肝臟負(fù)責(zé)代謝這些藥物，這些藥物對肝臟的損害是臨床試驗(yàn)失敗的最大原因之一。

為了使問題更復(fù)雜，不同的人可以表達(dá)用于分解藥物的不同水平的代謝酶，因此需要在不同條件下測試潛在的藥物。這通常在用抑制某些代謝酶的藥物治療的人肝組織中進(jìn)行。然而，這些藥物不具有高度特異性，可以同時(shí)阻斷多種代謝途徑。

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用RNA干擾來降低屬于稱為細(xì)胞色素P450的家族的兩種代謝酶的水平。然后，他們能夠測試肝細(xì)胞如何代謝對乙酰氨基酚(泰諾)和阿托伐他汀(立普妥)，在某些情況下可能會損害肝臟。他們表明，當(dāng)存在不同水平的代謝酶時(shí)，組織模型準(zhǔn)確地復(fù)制了這些藥物如何分解。

Bhatia說，這種藥物篩選可以使研究人員更容易測試許多不同類型人群的潛在反應(yīng)，使用來自一個(gè)供體的細(xì)胞，用RNAi操縱。

在未來的研究中，研究人員計(jì)劃研究這種模型是否可用于研究基因治療，其中涉及提供編碼缺失或缺陷基因的DNA。例如，可以通過遞送血友病患者缺乏的凝血因子的基因來治療血友病。