如果直接進場遇到障礙，請考慮繞行。這種想法可能導(dǎo)致炎癥性腸病(IBD)的更多迂回 - 并且可能更有效 - 治療。在IBD中，通常的方法是直接靶向炎癥。不幸的是，這種方法使許多患者失敗，他們經(jīng)常發(fā)生腹痛腹瀉，并且在嚴重的情況下會出現(xiàn)直腸出血。另一種方法 - 間接方法 - 將涉及夯實一種基因SERPINE-1，該基因以其在凝血中的作用而聞名。

該基因編碼蛋白質(zhì)纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)，已被發(fā)現(xiàn)在IBD的侵襲性病例中高度表達。PAI-1似乎也通過靶向另一種蛋白質(zhì)組織纖溶酶原激活物(tPA)來間接促進炎癥，這種蛋白質(zhì)有助于調(diào)節(jié)腸道炎癥。

這些研究結(jié)果來自位于圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家進行的全球轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。該分析揭示了從結(jié)腸活檢組織獲得的組織中的基因表達模式，使科學(xué)家能夠識別非炎癥性IBD相關(guān)通路。科學(xué)家們認為，凝血基因通路是IBD患者中最豐富的基因組之一。此外，一個基因脫穎而出：SERPINE-1。

為了驗證基因及其蛋白質(zhì)在腸道炎癥中的作用，研究人員給小鼠一種化學(xué)物質(zhì)，引起與IBD類似的腸道炎癥，或用于比較無害的化學(xué)物質(zhì)。接受破壞性化學(xué)物質(zhì)的小鼠體重減輕，其腸道有許多炎癥細胞和蛋白質(zhì)受傷的跡象，而SERPINE-1基因的表達比接受無害化學(xué)物質(zhì)的小鼠高6倍。

當(dāng)具有IBD樣癥狀的小鼠用稱為MDI-2268的化合物治療時，其阻斷了蛋白質(zhì)的活性，它們表現(xiàn)得更好。與使用安慰劑治療的小鼠相比，它們減輕了體重，并且它們的腸道顯示出更少的破壞和炎癥。

詳細研究結(jié)果發(fā)表在3月6日的“ 科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”雜志上，題目為“ PAI-1增加結(jié)腸炎的粘膜損傷 ”。

“在14個獨立隊列和1800個腸道活組織檢查中使用[a]基因 - 網(wǎng)絡(luò)分析，我們發(fā)現(xiàn)，在凝血途徑基因中，纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的表達在活動性疾病和IBD患者中高度富集該文章的作者寫道，他們對抗TNF生物治療沒有反應(yīng)，PAI-1是上皮和炎癥之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。“腸上皮細胞產(chǎn)生tPA，這對小鼠的化學(xué)和機械介導(dǎo)的結(jié)腸損傷具有保護作用。相反，PAI-1通過阻斷tPA介導(dǎo)的切割和抗炎性TGF-β的激活加劇了粘膜損傷，而PAI-1的抑制降低了粘膜損傷和炎癥。

“人們對IBD的新型治療方法很感興趣，因為抑制炎癥分子并不適用于所有患者，”資深作者Thaddeus S. Stappenbeck博士說，他是實驗室和基因組醫(yī)學(xué)柯南教授。“我們發(fā)現(xiàn)了一種不是炎癥分子的獨特靶標，但阻斷它可以減少炎癥和疾病跡象，至少在小鼠中是這樣。如果進一步的研究證實我們的研究結(jié)果，我們認為這個目標可能對更多的患者有所幫助。“

在美國有超過100萬人患有IBD，其中包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。這兩種情況都以失控的炎癥為特征，但在胃腸道的不同部位。它們通常首先用一般的抗炎藥物如皮質(zhì)類固醇治療。在更嚴重的情況下，人們被賦予更有效的免疫抑制劑，例如TNF抑制劑，其中和重要的免疫蛋白。TNF抑制劑以商標名銷售，例如Humira和Remicade。免疫抑制劑可能非常有效，但它們確實有副作用，例如感染和癌癥風(fēng)險增加。

雖然研究人員已經(jīng)集中了無數(shù)個小時來尋找藥物來抑制IBD患者的不規(guī)則免疫系統(tǒng)，但還有其他未開發(fā)的治療疾病的來源 - 例如排列腸道的上皮細胞的行為。Stappenbeck和第一作者Gerard Kaiko博士是Stappenbeck實驗室的前博士后研究員，他現(xiàn)在在澳大利亞紐卡斯爾大學(xué)，他意識到IBD被忽視的方面可能是新藥目標的豐富來源。

“這里最令人興奮的是，SERPINE-1及其蛋白質(zhì)似乎在患有最嚴重疾病的人和那些對免疫抑制生物制劑沒有反應(yīng)的人中表達最高，”Stappenbeck說。“沒有人想到過這樣的目標。但在這里，我們發(fā)現(xiàn)了一些可能對許多IBD患者有所幫助的東西，特別是那些沒有從現(xiàn)有療法中獲益的人。“