已經(jīng)擴(kuò)散到大腦的黑色素瘤腫瘤可以阻止免疫療法和靶向療法，這些療法成功抵抗其他部位生長的腫瘤。德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員在癌癥發(fā)現(xiàn)報告稱，這些腫瘤對特定代謝途徑的嚴(yán)重依賴為這些致命腫瘤提供了一種潛在的新療法。

該團(tuán)隊對腦轉(zhuǎn)移的深入分析以及這些腫瘤與已經(jīng)擴(kuò)散到身體不同部位的其他腫瘤的比較是第一次應(yīng)用先進(jìn)的RNA測序并揭示了使大腦中的腫瘤難以治療的各種因素。“腦轉(zhuǎn)移越來越被認(rèn)為是我們在癌癥方面面臨的最大挑戰(zhàn)之一，”資深作者，醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士，黑色素瘤醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)副教授Michael Davies說。“患有晚期疾病的黑色素瘤患者在常見實體瘤中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險最高，并且是這種疾病導(dǎo)致死亡的主要原因。”

大約60%的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者診斷出大腦中的腫瘤。在所有癌癥中，每年診斷出約100,000至170,000例新的腦轉(zhuǎn)移病例。

戴維斯說：“這項研究為這些腫瘤可能更嚴(yán)重的原因提供了新的見解，而且重要的是，它發(fā)現(xiàn)了一些可能具有靶向作用的東西 - 氧化磷酸化代謝 - 目前正在進(jìn)行臨床試驗的藥物。”

超越血腦屏障

即使免疫檢查點(diǎn)封鎖藥物和靶向治療延長了患有轉(zhuǎn)移性疾病的黑色素瘤患者的存活率，但他們在對抗大腦腫瘤方面的成功率較低。血腦屏障，通過大腦的血管緊密構(gòu)造，以保護(hù)血液免受血液中的有毒元素的影響，長期以來一直是治療失敗的主要嫌疑人。

戴維斯說：“有大量證據(jù)表明單憑血腦屏障無法解釋我們在腦轉(zhuǎn)移患者中所見到的不良后果。” “越來越多的證據(jù)表明，在多種腫瘤類型中，腦轉(zhuǎn)移中可能出現(xiàn)其他可能導(dǎo)致其侵襲行為的差異。”

以前的免疫檢查點(diǎn)和靶向治療組合的臨床試驗顯示，一些成功縮小腦轉(zhuǎn)移，ipilimumab和nivolumab的免疫治療組合證明了一些患者的持久反應(yīng)。然而，免疫療法仍然不能縮小許多腦轉(zhuǎn)移，而靶向治療不能實現(xiàn)針對這些腫瘤的長期反應(yīng)。

為了解決可能解釋為什么腦轉(zhuǎn)移如此難以治療的因素，研究小組對來自74名患者的88例腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行了高級測序，同時對29例同樣患者轉(zhuǎn)移至其他器官的42例腫瘤進(jìn)行了測序。

腦腫瘤中的免疫細(xì)胞與更長的存活率相關(guān)來自74名患者的腦轉(zhuǎn)移中高表達(dá)基因的分析將它們分成兩組，第2組中的腫瘤具有顯著富集的免疫信號傳導(dǎo)基因網(wǎng)絡(luò)和更大的免疫細(xì)胞侵襲。這些患者的生存期明顯延長。

免疫浸潤較大的患者過去更容易接受放射治療。該關(guān)聯(lián)為免疫檢查點(diǎn)阻斷與放射組合提供了支持，這一概念目前正在臨床試驗中探索。“這是患者首次證明放射可以增加腦腫瘤中免疫細(xì)胞浸潤的數(shù)據(jù)，”戴維斯說。

腦轉(zhuǎn)移的免疫細(xì)胞滲透率低于其他腫瘤

患者腦轉(zhuǎn)移與其他轉(zhuǎn)移性腫瘤的比較顯示，腦外腫瘤的免疫細(xì)胞浸潤程度大于腦內(nèi)腫瘤。因此，大腦外轉(zhuǎn)移的活組織檢查可能夸大了患者腦轉(zhuǎn)移中免疫細(xì)胞的程度。

“這可以解釋為什么抗PD-1抗體對顱外腫瘤的作用比腦轉(zhuǎn)移更有效，”戴維斯說?？筆D-1檢查點(diǎn)抑制劑通常對轉(zhuǎn)移性黑素瘤具有高反應(yīng)率，但作為單一治療對腦中的腫瘤具有低影響。

OXPHOS代謝很重要

細(xì)胞通常嚴(yán)重依賴兩種代謝來生存。線粒體利用氧氣通過氧化磷酸化(OXPHOS)將葡萄糖，脂肪酸和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為能量。癌癥中更常見的代謝形式是通過糖酵解產(chǎn)生的能量，即在沒有氧的情況下葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量。

該團(tuán)隊的分析表明，參與氧化磷酸化的基因在腦轉(zhuǎn)移中上調(diào)，使這些腫瘤依賴于這種代謝形式。他們的團(tuán)隊和其他人先前的研究也表明，OXPHOS可以促進(jìn)對免疫療法和靶向治療的抵抗力。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠黑色素瘤模型中形成的腦轉(zhuǎn)移也會產(chǎn)生高水平的OXPHOS活性。

IACS-10759是一種阻斷由MD安德森應(yīng)用癌癥科學(xué)研究所(IACS)開發(fā)的OXPHOS的藥物，正在進(jìn)行針對血癌和實體瘤的I期臨床試驗。IACS專注于開發(fā)有影響力的小分子療法，是MD安德森療法發(fā)現(xiàn)部門的一部分，該部門是一群臨床醫(yī)生，研究人員和藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家，致力于根據(jù)患者的需求開發(fā)創(chuàng)新治療方案，并以MD安德森的專業(yè)知識為指導(dǎo)臨床醫(yī)生。

研究人員發(fā)現(xiàn)，IACS-10759治療阻止了腦轉(zhuǎn)移在一個發(fā)展為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的小鼠模型中形成，但它對原發(fā)腫瘤生長或肺轉(zhuǎn)移的發(fā)展影響要小得多。在其他模型中，用該藥物治療增加了存在腦轉(zhuǎn)移的小鼠的存活率。

“OXPHOS抑制可能是治療這些患者的全新治療策略，”戴維斯說。MD安德森研究人員正在努力開發(fā)臨床試驗。

該小組繼續(xù)關(guān)注理解為什么腦轉(zhuǎn)移更喜歡使用OXPHOS并確定OXPHOS抑制是否增強(qiáng)針對這種致命疾病并發(fā)癥的靶向和免疫療法的有效性。