細(xì)胞死亡蛋白質(zhì)如何驅(qū)使免疫細(xì)胞自殺

對于某些病原體，攻擊是最好的防御形式 - 它們進(jìn)入人體的免疫細(xì)胞。然而，如果它們在其隱藏的生態(tài)位中被檢測到，則受感染的細(xì)胞會自行殺死以重新暴露病原體。在EMBO期刊中，巴塞爾大學(xué)Biozentrum的一個研究小組報告說，一種名為gasdermin的蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜中形成可滲透的孔，從而引發(fā)免疫細(xì)胞的自殺。

最好的藏身處通常位于敵人的后方，因?yàn)樵S多細(xì)菌，如負(fù)責(zé)結(jié)核病或傷寒的病原體已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。它們侵入免疫細(xì)胞，并且可以在那里生存，隱藏得很長一段時間。為了消除這種入侵者，宿主巨噬細(xì)胞可以發(fā)起自殺計(jì)劃。與諾華生物醫(yī)學(xué)研究所和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員一起，由巴塞爾大學(xué)Biozentrum的Sebastian Hiller教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組首次表明，“死亡蛋白 ”穿透細(xì)胞膜，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞爆裂開。然后再次暴露的病原體可以被免疫系統(tǒng)攻擊。

Gasdermin D：牢房中的劊子手

入侵病原體的微小細(xì)胞成分被巨噬細(xì)胞內(nèi)的受體識別。反過來，這些激活信號級聯(lián)反應(yīng)，觸發(fā)炎癥反應(yīng)并引發(fā)pyroptosis - 一種特定形式的程序性細(xì)胞死亡。“一些研究已經(jīng)證明蛋白質(zhì)gasdermin D在pyroptosis中起著重要作用，”該研究的主要作者之一Petr Broz教授解釋道。“我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了gasdermin如何驅(qū)使免疫細(xì)胞自殺，并使用低溫電子和原子力顯微鏡，我們可以看到細(xì)胞膜上的毛孔。”

蛋白質(zhì)gasdermin D處于長信號傳導(dǎo)途徑的末端。識別外來細(xì)菌成分的細(xì)胞內(nèi)受體誘導(dǎo)炎性體的組裝。反過來，該蛋白質(zhì)復(fù)合物激活通過蛋白水解切割產(chǎn)生活性氣體蛋白片段的酶。“在巨噬細(xì)胞中，gasdermin D是劊子手，執(zhí)行死刑判決，”Hiller說，澄清蛋白質(zhì)的作用。“裂解的gasdermin D片段迅速靶向巨噬細(xì)胞的細(xì)胞膜，并通過形成孔隙使其透化。多孔膜導(dǎo)致細(xì)胞膨脹和破裂。”

Gasdermins合作進(jìn)行細(xì)胞自殺

使用gasdermin D，研究人員不僅確定了對免疫細(xì)胞造成死亡的蛋白質(zhì)，而且還可以觀察到孔隙形成使用高分辨率顯微鏡技術(shù)。事實(shí)證明，在切割gasdermin D之后，只需要兩個片段中的一個來無縫整合到細(xì)胞膜中。到目前為止，人們對gasdermin蛋白質(zhì)家族知之甚少，與gasdermin D一起包括其他五個成員。在未來，Hiller的團(tuán)隊(duì)旨在研究幾種gasdermins的結(jié)構(gòu)和功能，以確定它們是否以及如何在孔隙形成中合作，并確定這些蛋白質(zhì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡的生理環(huán)境。

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