遺傳科學(xué)家消除小鼠的精神分裂癥癥狀
在Neuron雜志上撰寫的一個多國遺傳學(xué)家小組通過恢復(fù)正常表達來改變成年小鼠的精神分裂癥樣癥狀，該基因被稱為Neuregulin-1(簡稱NRG1)。
靶向NRG1的表達，其使得蛋白質(zhì)對于大腦發(fā)育很重要，可能有望治療至少一些患有腦病的患者。
與精神分裂癥患者一樣，生物遺傳工程改造成具有較高NRG1水平的成年小鼠顯示腦信使化學(xué)物質(zhì)谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)的活性降低。小鼠還表現(xiàn)出與人類疾病有關(guān)的行為。
“他們通過基因工程改造小鼠，這樣他們就可以調(diào)高NRG1的水平，模仿某些患者的高水平，然后恢復(fù)正常水平，”資深作者，佐治亞州醫(yī)學(xué)院的林梅博士解釋說。
“他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)它升高時，老鼠會過度活躍，無法記住他們剛學(xué)到的東西，也無法忽視分散注意力的背景或白噪聲。當(dāng)他們將成年小鼠的NRG1水平恢復(fù)正常時，精神分裂癥樣癥狀消失了。“
雖然精神分裂癥通常被認(rèn)為是一種在成年早期出現(xiàn)的發(fā)育性疾病，但研究小組發(fā)現(xiàn)，即使他們在成年期之前將NRG1水平保持正常，一旦表達較高水平，小鼠仍表現(xiàn)出精神分裂癥樣癥狀。沒有干預(yù)，他們就會出現(xiàn)與人類大致相同年齡的癥狀。
“這表明高水平的NRG1是精神分裂癥的一個原因，至少在小鼠中是這樣，因為當(dāng)你拒絕它們時，行為不足就會消失，”梅醫(yī)生說。“我們的數(shù)據(jù)肯定表明，我們可以通過降低過量的NRG1或阻斷其病理效應(yīng)來治療這一原因。”
“精神分裂癥是一種多種原因引起的譜系障礙 - 其中大多數(shù)是未知的 - 往往在家庭中發(fā)生，并且僅在少數(shù)患者中發(fā)現(xiàn)了高NRG1水平。為了降低這些個體的NRG1水平，可能需要開發(fā)可能阻斷基因信號通路的小分子，“梅博士說。
“目前的治療方法治療癥狀，并且通常側(cè)重于降低兩種神經(jīng)遞質(zhì)的活性，因為底線是神經(jīng)元之間的過度交流。”
好消息是測量NRG1相對容易，因為血液水平似乎與大腦水平相關(guān)。為了遺傳改變小鼠，科學(xué)家們將NRG1基因的拷貝放入小鼠DNA中，然后確保它們可以控制水平，他們在DNA前面放置了多西環(huán)素的結(jié)合蛋白，強力霉素是抗生素四環(huán)素的穩(wěn)定類似物，這對于弄臟胎兒和嬰兒的牙齒是臭名昭著的。小鼠出生時表達高水平的NRG1并使抗生素恢復(fù)正常水平。
“如果你不喂四環(huán)素小鼠，NRG1水平總是很高。內(nèi)源基因水平不受影響。高水平的NRG1似乎激活激酶LIMK1，損害神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放和正常行為。LIMK1連接確定了另一個干預(yù)目標(biāo)，“梅醫(yī)生總結(jié)道。
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