2018年10月，全球首次新批藥物主要集中在美國(guó)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA共批準(zhǔn)3個(gè)新分子實(shí)體藥物（NME），分別是治療痤瘡的Sarecycline、治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）的Omadacycline、治療BRCA突變且HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Talazoparib。FDA首批1個(gè)生物制品，即治療腺苷脫氨酶缺乏癥（ADA-SCID）的Elapegademase。

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

1.Sarecycline

Sarecycline于2018年10月1日獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療尋常痤瘡，商品名為Seysara®。該藥最初由Paratek研發(fā)，之后Allergan獲得了在美國(guó)的研發(fā)及市場(chǎng)化授權(quán)[1]。

痤瘡是一種普通的皮膚炎癥，常見(jiàn)于青少年及部分成年人。約有90%的青少年會(huì)出現(xiàn)部分癥狀，并有半數(shù)會(huì)持續(xù)到成年階段。而在40歲左右的美國(guó)成年人中，仍有1%的男性和5%的女性出現(xiàn)痤瘡，給個(gè)人生活質(zhì)量造成一定的影響[2]。除了遺傳、激素等病因外，痤瘡桿菌（革蘭氏陽(yáng)性菌）與痤瘡的發(fā)生也有著密切的關(guān)系。臨床常見(jiàn)的治療藥物包括維生素A、激素和抗生素等[3]。

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

Sarecycline是一種四環(huán)素類(lèi)窄譜抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌具有較強(qiáng)的抑制作用。Sarecycline通過(guò)結(jié)合30S核糖體亞基，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[4, 5]。

Sarecycline的獲批是基于兩項(xiàng)為期12周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床三期試驗(yàn)（Trial1：NCT02320149；Trial2：NCT02322866）。主要療效性終點(diǎn)為研究者總體評(píng)估（IGA）、平均炎癥緩解率。Trial 1結(jié)果顯示，治療組的IGA評(píng)估顯著優(yōu)于安慰劑（21.9%，10.5%，p﹤0.0001）。Trial 2結(jié)果顯示，治療組的IGA評(píng)估顯著優(yōu)于安慰劑（22.6%，15.3%，p=0.0038）。兩項(xiàng)試驗(yàn)的炎癥緩解率分別達(dá)到52.2%和50.8%，均顯著高于對(duì)照組的35.2%和36.4%（p﹤0.0001）[5, 6]。

四環(huán)素類(lèi)抗生素是治療痤瘡的常見(jiàn)推薦藥物，與以往的廣譜四環(huán)素相比，Sarecycline提升了專(zhuān)性殺菌的能力，上市后將為痤瘡治療提供新的替補(bǔ)用藥選擇。

2.Omadacycline

Omadacycline由Paratek研發(fā)，于2018年10月2日獲得FDA優(yōu)先評(píng)審上市，商品名為Nuzyra®，用于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）[7]。近期，歐盟EMA已經(jīng)受理了Omadacycline的MAA申請(qǐng)，并預(yù)計(jì)2019年下半年給出評(píng)審結(jié)果[8]。再鼎醫(yī)藥也于2017年獲得了該藥在中國(guó)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。

據(jù)美國(guó)疾控中心估計(jì)，每年美國(guó)約有200萬(wàn)人受到耐藥性微生物感染，并導(dǎo)致2.3萬(wàn)人死亡。其中，CABP每年引起120萬(wàn)人感染和7000人死亡，而ABSSSI則導(dǎo)致75萬(wàn)例住院[9]。CABP通常由易感微生物引起，如肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感株）、流血嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯氏菌、嗜肺軍團(tuán)桿菌、肺炎支原體、肺炎嗜衣原體。ABSSSI主要由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感株及耐受株）、路鄧葡萄球菌、釀膿鏈球菌、咽峽炎鏈球菌、糞腸球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌等引起[10]。

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

Omadacycline屬于四環(huán)素類(lèi)抗生素，通過(guò)結(jié)合30S核糖體亞基，阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。

在一項(xiàng)針對(duì)CABP患者的國(guó)際多中心、雙盲、雙模擬臨床三期試驗(yàn)中（NCT02531438），試驗(yàn)組和莫西沙星對(duì)照組的意向治療人群（ITT）的早期臨床反應(yīng)率（ECR）分別為81.1%、82.7%；研究者總體評(píng)估分別為87.6%、85.1%。Omadacycline的以上療效終點(diǎn)均不劣于莫西沙星。在針對(duì)ABSSSI的兩項(xiàng)國(guó)際多中心、雙盲、雙模擬臨床三期試驗(yàn)（NCT02378480、NCT02877927）中，試驗(yàn)組的改良意向人群（mITT）的ECR分別達(dá)到84.8%、87.3%；研究者評(píng)估為86.1%、83.9%。兩項(xiàng)終點(diǎn)均不劣于利奈唑胺對(duì)照組的ECR（85.5%、82.2%）及研究者評(píng)估（83.6%、80.5%）[10]。

隨著抗生素的濫用，細(xì)菌耐藥性已經(jīng)成為當(dāng)今的世界性難題。Omadacycline是通過(guò)對(duì)米諾環(huán)素化學(xué)修飾得到的半合成化合物。除了研發(fā)新的藥物結(jié)構(gòu)外，從上市老藥中進(jìn)行探索也是一種思路。

3.Elapegademase

Elapegademase由Leadiant Biosciences研發(fā)，于2018年10月5日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Revcovi®，用于治療腺苷脫氨酶缺乏癥（ADA-SCID）。早在2015年，該產(chǎn)品就被美國(guó)FDA認(rèn)證為治療ADA-SCID的孤兒藥[11]。

ADA-SCID是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，多見(jiàn)于嬰幼兒，以腺苷脫氨酶缺乏為特征。ADA參與嘌呤代謝，催化腺苷或脫氧腺苷可逆水解為肌苷或脫氧肌苷，以及產(chǎn)生幾種正常的甲基化腺苷。低水平的2’-脫氧腺苷或腺苷對(duì)于維持正常免疫細(xì)胞數(shù)量和降低機(jī)會(huì)感染至關(guān)重要。而由ADA缺乏導(dǎo)致的腺苷升高，會(huì)誘發(fā)淋巴細(xì)胞的凋亡并阻止其分化，造成T-淋巴細(xì)胞減少[12]。

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

Elapegademase是一種重組腺苷脫氨酶，以牛的ADA氨基酸序列為模板，通過(guò)轉(zhuǎn)染大腸桿菌E.coli制備，并偶聯(lián)聚乙二醇形成。該藥物可以向患者提供ADA酶，降低腺苷及脫氧腺苷的毒性累積。

Elapegademase的獲批是基于在美國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)公開(kāi)標(biāo)簽、多中心、單臂、單向交叉的臨床三期試驗(yàn)（NCT 01420627），以及另一項(xiàng)在日本完成的單臂臨床試驗(yàn)。3個(gè)主要指標(biāo)dAXP（脫氧腺苷核苷酸濃度）、血漿ADA活性、免疫狀態(tài)（淋巴細(xì)胞及亞型數(shù)目、免疫球蛋白數(shù)量）均達(dá)到了療效終點(diǎn)[12]。

繼基因療法制品Strimvelis®上市后，Elapegademase成為全球第2個(gè)應(yīng)用于ADA-SCID的上市藥物。與價(jià)格高昂的Strimvelis®和稀缺的骨髓移植相比，重組生物酶更具有市場(chǎng)前景和臨床普及意義。

4.Talazoparib

Talazoparib最初由LEAD Therapeutics（2010年被BioMarin收購(gòu)）研發(fā)。2015年8月，Medivation公司從BioMarin獲得了該藥的研發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。2016年8月輝瑞收購(gòu)Medivation之后，對(duì)Talazoparib進(jìn)行繼續(xù)開(kāi)發(fā)，并于2018年10月16日獲FDA優(yōu)先評(píng)審上市，用于治療BRCA突變/HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，商品名為T(mén)alzenna®[13]。

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的腫瘤疾病，全球每年約150萬(wàn)位女性被診斷出乳腺癌。2015年，全世界約57萬(wàn)女性死于乳腺癌，占女性癌癥死亡的15%[14]。BRCA1/2是遺傳性乳腺癌的易感基因，致病突變基因攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)72%（BRCA1）、69%（BRCA2）[15]。

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

正常的BRCA屬于抑癌基因家族，其產(chǎn)物通過(guò)同源重組修復(fù)DNA雙鏈，防止DNA損傷累積而造成的細(xì)胞癌變。突變型BRCA蛋白（如胚系突變gBRCAm）無(wú)法修復(fù)DNA損傷，細(xì)胞啟動(dòng)PARP酶進(jìn)行單鏈修復(fù)。然而，gBRCAm細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑十分敏感，當(dāng)兩條修復(fù)路徑被阻斷后，癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，即合成致死效應(yīng)[16]。Talazoparib是DNA修復(fù)酶PARP（包括PARP1/2）的抑制劑，通過(guò)抑制PARP酶活性，增加PARP-DNA復(fù)合物的形成，最終降低癌細(xì)胞的增殖能力并促使凋亡。

Talazoparib的獲批是基于一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的臨床三期試驗(yàn)（NCT01945775），主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。Talazoparib組與標(biāo)準(zhǔn)單藥化療組（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱）的中位PFS分別為8.6個(gè)月和5.6個(gè)月（HR=0.542，p<0.0001），具有顯著性差異[17]。

Talazoparib是FDA批準(zhǔn)的第4個(gè)PARP抑制劑。目前，該領(lǐng)域基本由阿斯利康（Olaparib）、Clovis （Rucaparib）、Tesaro （Niraparib）和輝瑞（Talazoparib）領(lǐng)跑。作為首個(gè)PARP抑制劑藥物，Olaparib先后在卵巢癌和乳腺癌領(lǐng)域獲批，并從卵巢癌四線藥物走向一線。通過(guò)輝瑞授權(quán)，Clovis歷時(shí)5年實(shí)現(xiàn)了Rucaparib在卵巢癌領(lǐng)域上市。而Tesaro從默沙東授權(quán)的Niraparib以治療卵巢癌二線藥物上市，并成為Olaparib強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。相比跨國(guó)藥企，國(guó)內(nèi)項(xiàng)目尚處于臨床階段。Talazoparib的順利獲批，將繼續(xù)推動(dòng)該領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)。