氘為氫在自然界中的一種穩(wěn)定形態(tài)的非放射性同位素，由于具有比氫更大的原子質(zhì)量使得C-D鍵比C-H鍵更加穩(wěn)定（6-9倍）[1,2]。將藥物分子中的氫用氘取代后，可能封閉代謝位點(diǎn)、減少有毒代謝物的生成，此外，氘代可以減緩系統(tǒng)清除速率從而延長藥物在體內(nèi)的半衰期。因此，可以通過降低單次給藥劑量，同時(shí)在不影響藥物的藥理活性情況下實(shí)現(xiàn)降低藥物的毒副作用的目標(biāo)[3]。自2000年以來，氘代策略便被廣泛應(yīng)用于藥物的研究中，成為突破化合物專利和規(guī)避新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最簡單和最直接的方式之一。

圖1 全球氘代藥物專利申請(qǐng)趨勢(shì)

國外研究進(jìn)展

近10年來，一批專注于氘代研究的公司在新藥研發(fā)領(lǐng)域取得了巨大成功。其中，國外最為著名的莫過于Auspex（TEVA收購）和Concert兩家。Auspex公司于2001成立，2014年在美國納斯達(dá)克上市，僅有35名雇員。在2015年公布了旗下明星氘代產(chǎn)品SD-809(氘代四苯喹嗪)的臨床三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，TEVA公司斥資32億美金（溢價(jià)率42%）將其收入囊中。2017年，SD-809作為全球首個(gè)氘代藥物獲FDA批準(zhǔn)用于治療亨廷頓舞蹈癥引發(fā)的異常不自主運(yùn)動(dòng)（HD），商品名為AUSTEDO™。與未氘代的四苯喹嗪相比，AUSTEDO能夠顯著減慢代謝過程，其半衰期接近非氘代四苯喹嗪的2倍[4]。因此，通過降低給藥量和用藥頻率，AUSTEDO副作用更小，病人的抑郁及自殺傾向減輕，同時(shí)抑制戒斷反應(yīng)的出現(xiàn)。據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，Austedo在2022年銷量有望達(dá)到6.67億美元。

Concert公司由越南裔美國人Roger D. Tung博士于2006年創(chuàng)立，2014年在美國納斯達(dá)克上市，公司僅60余名職員，市值最高達(dá)7億美金。目前，Concert公司是氘代藥物研發(fā)管線最多的公司，有超過50余個(gè)氘代產(chǎn)品申請(qǐng)了美國專利，其中，有近10個(gè)氘代產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。此外，國外多家大型制藥企業(yè)如BMS，GSK及輝瑞等在氘代領(lǐng)域也有布局。

表1 國外氘代藥物臨床情況

Notes: + Terminated; ++ No Development;* Discontinued

國內(nèi)研究進(jìn)展

隨著大批高新技術(shù)人才回國投身于醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，國內(nèi)的新藥開發(fā)技術(shù)得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，氘代技術(shù)也不例外。其中，蘇州澤璟和成都海創(chuàng)兩家新藥研發(fā)企業(yè)無疑是國內(nèi)氘代藥物開發(fā)的領(lǐng)導(dǎo)者。

蘇州澤璟由國家“千人計(jì)劃”專家盛澤林博士于2009年創(chuàng)立，致力于抗腫瘤、血液疾病等領(lǐng)域新藥研發(fā)和生產(chǎn)。目前，該公司已完成了4億人民幣的B輪融資，申請(qǐng)了近100項(xiàng)發(fā)明專利，其多個(gè)氘代產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。其中，該公司開發(fā)的氘代藥物多納非尼和奧卡替尼分別獲得國家重大專項(xiàng)和特殊審批資格，目前，正在進(jìn)行Ⅲ和Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

成都海創(chuàng)由國家“千人計(jì)劃”專家、四川大學(xué)教授陳元偉博士于2013年創(chuàng)立，先后獲得成都盈創(chuàng)動(dòng)力和海思科各3000萬戰(zhàn)略性投資。公司利用其核心氘代藥物技術(shù)（Deuterated Drug Technology，DDT）開發(fā)了包括治療前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、痛風(fēng)等疾病的多個(gè)創(chuàng)新藥物，其首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的氘代產(chǎn)品HC-1119已經(jīng)以3000余萬人民幣轉(zhuǎn)讓給四川海思科。HC-1119屬于恩雜魯胺的氘代產(chǎn)品，用于去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療，目前正在華西醫(yī)院進(jìn)行臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)，最近在美國舉行了HC-1119全球III期臨床試驗(yàn)專家咨詢會(huì)，即將啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)。據(jù)海創(chuàng)和海思科方面表示，HC-1119有望2020年國內(nèi)申報(bào)上市，未來的市場(chǎng)空間有望超過20億人民幣。

表2 國內(nèi)氘代藥物研究進(jìn)展

 

從目前國內(nèi)對(duì)氘代產(chǎn)品的臨床審批結(jié)論來看，多個(gè)具有臨床優(yōu)勢(shì)的氘代新藥均獲得國家重大專項(xiàng)或特殊審批通道資格，如澤璟的氘代產(chǎn)品多納非尼片、杰克替尼片和奧卡替尼，成都海創(chuàng)/海思科的HC-1119、重慶文理學(xué)院的氘代他達(dá)拉非DC-001。國內(nèi)對(duì)于氘代和非氘代藥物之間的顯著性同位素效應(yīng)所產(chǎn)生的創(chuàng)新性持有積極態(tài)度。此外，根據(jù)AUSTEDO獲FDA批準(zhǔn)上市的案例來看，研究者和評(píng)價(jià)部門應(yīng)對(duì)的挑戰(zhàn)之一主要集中于如何橋接已有的非臨床及臨床試驗(yàn)的結(jié)果的可比性及安全性上面