Guan-En Graham決心要確切了解她父親的遭遇。當(dāng)她還是個(gè)孩子的時(shí)候，他患上了腦癌。從那以后，她一直致力于理解引發(fā)腦部疾病的錯(cuò)綜復(fù)雜的遺傳機(jī)制，以便有一天，也許她可以將它們關(guān)閉?，F(xiàn)在格雷厄姆可能有這個(gè)工具。在杰里米日博士實(shí)驗(yàn)室，來(lái)自拉斯維加斯的二年級(jí)神經(jīng)科學(xué)專業(yè)是UAB研究小組的一部分，該研究小組正在調(diào)查CRISPR，這是一種基因編輯技術(shù)，可以在患者開(kāi)始患病之前預(yù)防疾病。

精確可編程

CRISPR，或Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，基本上是一對(duì)分子大小的可編程剪刀剪刀，用于活細(xì)胞內(nèi)的DNA。自科學(xué)家改進(jìn)技術(shù)以來(lái)的幾年里，CRISPR已經(jīng)徹底改變了基因編輯。

添加，刪除或以其他方式改變現(xiàn)有DNA序列的概念并不是什么新鮮事; 科學(xué)家們已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室里做了幾十年。但早期的基因編輯技術(shù)會(huì)產(chǎn)生“脫靶”效應(yīng)，無(wú)意中修補(bǔ)其他DNA片段。與其前身相比，CRISPR更加精確，高效，多功能且價(jià)格合理，這改變了科學(xué)家解決問(wèn)題的方式以及他們回答問(wèn)題的速度。

Day，UAB醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)助理教授，研究表觀遺傳學(xué)，這是一組影響基因活性而不改變DNA序列的分子修飾。CRISPR使他的研究小組“探索表觀遺傳修飾如何影響特定基因的表達(dá)。以選擇性方式表達(dá)基因的能力使我們擁有的細(xì)胞類型具有驚人的多樣性。”

另一位與Day合作的神經(jīng)科學(xué)專業(yè)學(xué)生Jasmin Revanna將這項(xiàng)工作描述為“改變DNA上的'標(biāo)簽'，影響其在細(xì)胞中的功能。” 阿拉巴馬州杰克遜維爾的新生補(bǔ)充說(shuō)，我們的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)簽或表觀遺傳修飾在不是由DNA突變引起的疾病中的作用。

“我們正在將此應(yīng)用于成癮相關(guān)疾病，以了解濫用藥物如何與表觀基因組相結(jié)合，從而產(chǎn)生神經(jīng)元功能和行為的長(zhǎng)期改變，”Day說(shuō)。該研究結(jié)果可為各種與CRISPR相關(guān)的表觀遺傳治療奠定基礎(chǔ) - 可能為阿爾茨海默病患者提供或恢復(fù)記憶，或?yàn)閯?chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者夯實(shí)它們。“雖然我們目前的研究處于起步階段，但這項(xiàng)技術(shù)是一次巨大的飛躍，”Day說(shuō)。

切，粘貼，治療

CRISPR起源于某些細(xì)菌，它起到防御入侵病毒的作用。從本質(zhì)上講，它是一種“高效和特異性”的細(xì)胞免疫系統(tǒng)，UAB醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)教授Tim Townes博士解釋道。分子機(jī)制識(shí)別病毒DNA并將其切割以防止病毒在細(xì)菌內(nèi)復(fù)制。在CRISPR切割DNA的地方，研究人員可以刪除或插入DNA序列。Townes的實(shí)驗(yàn)室已應(yīng)用該技術(shù)成功糾正導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞病(SCD)的基因突變，這可導(dǎo)致慢性疼痛和器官損傷。目前的SCD治療是終身的并且可能具有嚴(yán)重的副作用。

“所有患有SCD的患者在完全相同的基因上的完全相同位置具有完全相同的突變 - 這意味著我們需要僅糾正骨髓細(xì)胞中的一個(gè)突變以永遠(yuǎn)治愈這種病癥，”Townes說(shuō)。該過(guò)程涉及從患者取回骨髓細(xì)胞，處理基因，然后將細(xì)胞植入患者體內(nèi)。因?yàn)榧?xì)胞是患者自己的，所以不需要移植或拒絕的風(fēng)險(xiǎn)。“對(duì)于CRISPR，我們對(duì)鐮狀細(xì)胞突變的有效修正率在30%到50%之間。只有那部分細(xì)胞足以治愈一些鐮狀細(xì)胞，”Townes說(shuō)。

目前，在美國(guó)出生的每個(gè)嬰兒都接受鐮刀突變測(cè)試，研究人員可以在一個(gè)月內(nèi)知道嬰兒是否會(huì)患上這種疾病。SCD癥狀通常直到孩子一歲時(shí)才會(huì)出現(xiàn)，“這需要11個(gè)月才能治愈，他們可能永遠(yuǎn)不會(huì)經(jīng)歷這種疾病，”Townes說(shuō)。類似的方法可以使患有其他疾病的患者受益。在已發(fā)表的研究中，Townes和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)展示了他們?nèi)绾问褂肅RISPR來(lái)糾正引發(fā)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病的DNA，其中兒童出生時(shí)沒(méi)有免疫反應(yīng)。

個(gè)性化醫(yī)療的關(guān)鍵

Townes和Day都希望在未來(lái)幾年內(nèi)開(kāi)始基于CRISPR的療法的人體臨床試驗(yàn)。由單基因突變引起的遺傳性疾病，如SCD，是理想的CRISPR候選者，因?yàn)樗鼈冎恍枰M(jìn)行一次小的校正，并且校正總是相同的。然而，大多數(shù)遺傳性疾病并非如此簡(jiǎn)單，涉及多個(gè)基因的復(fù)雜突變。隨著CRISPR技術(shù)的改進(jìn)，它可能適用于更廣泛的疾病，Townes和Day預(yù)測(cè)它將在個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并根據(jù)每位患者的基因構(gòu)成進(jìn)行治療。

Townes說(shuō)，目前在阿拉巴馬州醫(yī)院出生的嬰兒接受了35種疾病的檢測(cè)，“但價(jià)格大致相同，我們可以對(duì)其基因組進(jìn)行測(cè)序”并確定使它們處于疾病風(fēng)險(xiǎn)中的基因。然后，“很久以前有人發(fā)展出這些遺傳傾向之一，我們就可以糾正這種基因，使他們從未經(jīng)歷過(guò)這種疾病，”湯斯說(shuō)。

Day補(bǔ)充說(shuō)，即使基因編輯很難或不可能，CRISPR引入理想的表觀遺傳修飾的能力也可能非常有用。“隨著我們對(duì)表觀遺傳標(biāo)記如何調(diào)節(jié)單個(gè)基因的基本理解，這將在幾年內(nèi)實(shí)現(xiàn)。”

安全監(jiān)控器

例如，由于化妝品的原因，人們想要改變他們的基因 - 或者他們的孩子的基因嗎?Day和Townes說(shuō)，安全和道德考慮是CRISPR進(jìn)步的關(guān)鍵。“我們已經(jīng)使用了許多不同的治療方法，能夠改變我們的基因表達(dá)方式，并能夠產(chǎn)生長(zhǎng)期效應(yīng)，”Day說(shuō)。“出現(xiàn)的倫理考慮更多地與技術(shù)的應(yīng)用有關(guān)，而不是與技術(shù)本身有關(guān)。最終，只要有足夠的篩選和仔細(xì)觀察，CRISPR的好處將超過(guò)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。”

Townes對(duì)此表示贊同，并指出“整體而言，科學(xué)界在管理這些新技術(shù)方面做得不錯(cuò)，而且不負(fù)責(zé)任。”

美國(guó)食品和藥物管理局必須批準(zhǔn)任何人類臨床試驗(yàn)，也正在制定安全法規(guī)和基因編輯技術(shù)的使用。