自“國(guó)家癌癥法案”通過(guò)以來(lái)的40年間進(jìn)行的廣泛研究揭示了一些巨大的癌癥復(fù)雜性?，F(xiàn)在我們知道，眾所周知的“癌癥”實(shí)際上是由數(shù)百種不同的疾病組成。癌癥的外觀或器官(例如肺癌，乳腺癌或結(jié)腸癌)的傳統(tǒng)分類(lèi)正在讓位于對(duì)這些疾病的分子和遺傳理解。本月發(fā)表的三項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了基因組學(xué)在闡明導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變的遺傳和表觀遺傳變化方面的巨大潛力，并指導(dǎo)了更有效的診斷和治療的發(fā)展。

從根本上說(shuō)，癌癥的特征在于基因表達(dá)的改變。這可能是由于單個(gè)細(xì)胞基因組DNA的突變或變化造成的; 這些突變改變了細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)，使其不受控制地分裂并在體內(nèi)擴(kuò)散。這些突變可被繼承但更通常獲取自發(fā)從錯(cuò)誤中DNA復(fù)制，慢性感染與某些類(lèi)型的病毒，以及環(huán)境因素和生活方式的選擇，包括暴露于某些化學(xué)物質(zhì)或UV光。因此，每個(gè)腫瘤的基因組代表了癌癥細(xì)胞在患者生命周期中積累的所有突變的豐富而全面的考古記錄。然后可以挖掘這些記錄以獲得關(guān)于腫瘤的起因和發(fā)展的信息。

在自然界發(fā)表的具有里程碑意義的合作努力中，主要位于英國(guó)和加拿大的乳腺癌國(guó)際聯(lián)盟分子分類(lèi)學(xué)(METABRIC)的研究小組對(duì)乳腺癌的基因組景觀進(jìn)行了調(diào)查。他們通過(guò)檢查來(lái)自近2000名患者的樣本進(jìn)行了長(zhǎng)期臨床隨訪(fǎng)。如此龐大的數(shù)據(jù)集前所未有的統(tǒng)計(jì)能力為研究人員提供了尋找遺傳和獲得的DNA改變對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)錄組影響的機(jī)會(huì)- 這是癌癥中活躍表達(dá)的所有基因的快照。

利用這些信息，研究人員發(fā)現(xiàn)了幾種新的基因突變，以及癌癥基因與控制細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)或其他功能的信號(hào)通路之間的關(guān)系。這些數(shù)據(jù)揭示了特定突變?nèi)绾螀⑴c乳腺癌的發(fā)展和進(jìn)展。

值得注意的是，他們還發(fā)現(xiàn)了10個(gè)不同的乳腺癌亞組，代表不同的疾病，這些疾病將某些基因組特征與患者的不同疾病結(jié)果聯(lián)系起來(lái)。從臨床角度來(lái)看，這種遺傳洞察力在為更好的診斷鋪平道路方面具有無(wú)法估量的作用，可以根據(jù)癌癥的特定特征定制治療的類(lèi)型，持續(xù)時(shí)間和頻率。這意味著最終可以確定哪些患者將從強(qiáng)化臨床隨訪(fǎng)和預(yù)防性治療中獲益最多，以最大限度地減少疾病復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。它還可以使一些患者免于他們不需要的治療的不愉快的影響。這組作者說(shuō)，這項(xiàng)研究提供了一個(gè)理解DNA變化的框架“

然而，事實(shí)證明，DNA突變可能不是癌癥的唯一煽動(dòng)者。由凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)并發(fā)表在“ 科學(xué)”雜志上的另一項(xiàng)研究使用不同的基因組數(shù)據(jù)類(lèi)型來(lái)鑒定促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)展的表觀遺傳增強(qiáng)子。這很有趣，因?yàn)楸碛^基因組作用于基因組和環(huán)境因素之間的交叉點(diǎn)，這些因素可以將DNA暴露于化學(xué)標(biāo)簽。與改變DNA本身序列的遺傳密碼中的突變不同，表觀遺傳修飾 - 以控制基因表達(dá)模式的方式標(biāo)記基因組的化學(xué)標(biāo)簽 - 可能是可逆的。

篩選內(nèi)含子和基因間DNA - 不編碼蛋白質(zhì)序列的DNA片段，迄今為止基本上被忽略了 - 研究人員尋找表觀遺傳標(biāo)記，這些標(biāo)記在調(diào)節(jié)基因表達(dá)中起到開(kāi)關(guān)作用。對(duì)這些標(biāo)記的分析揭示了數(shù)千個(gè)具有表觀遺傳修飾的位點(diǎn)的位置，所述表觀遺傳修飾在來(lái)自正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的DNA之間不同?？傊?，它們強(qiáng)烈預(yù)測(cè)基因表達(dá)的變化，可以使結(jié)腸癌平衡。

更重要的是，這種表觀遺傳圖譜包含了大多數(shù)已知會(huì)使個(gè)體易患結(jié)腸癌的遺傳變異。這表明，除了DNA變體的影響之外，對(duì)結(jié)腸癌的易感性可能部分是由于表觀遺傳修飾引起的基因表達(dá)的差異。此外，這些表觀遺傳變化始終存在于疾病不同階段的不同患者的多個(gè)結(jié)直腸腫瘤中，從早期和晚期腫瘤到肝轉(zhuǎn)移。因此，結(jié)腸癌的表觀遺傳地形特征似乎比DNA變體的遺傳景觀更加均勻，并且可能提供更嚴(yán)格的定義結(jié)腸癌亞組的方法。

總之，這兩項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了編制關(guān)鍵基因組和表觀基因組變化綜合目錄的重要性，以便更準(zhǔn)確地分類(lèi)和了解不同癌癥的進(jìn)展。

這樣的目錄對(duì)于確定治療目標(biāo)也很重要。因?yàn)椴⒎撬械陌┌Y都是平等的 - 至少在遺傳上 - 從以器官為重點(diǎn)轉(zhuǎn)向以基因?yàn)橹行牡姆椒ㄒ呀?jīng)深刻地影響了癌癥治療的發(fā)展。基因組信息已經(jīng)用于靶向治療，例如藥物曲妥珠單抗(赫賽汀)，用于治療具有侵襲性Her2過(guò)表達(dá)乳腺腫瘤的患者。盡管如此，并非所有患者都可以以相同的方式對(duì)相同的治療作出反應(yīng)，促使對(duì)不同治療方法的研究。在“ 科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”雜志上發(fā)表的一篇報(bào)告中，中國(guó)中山大學(xué)的科學(xué)家首次研究了小干擾RNA(siRNAs)作為抗癌藥物的潛在應(yīng)用。

小干擾RNA(siRNAs)，DNA的近似化學(xué)表親，是為研究人員提供關(guān)閉特定基因的方法的分子。使用人類(lèi)乳腺癌的小鼠模型，作者表明，關(guān)閉PLK1基因可以抑制腫瘤在小鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，并提高存活率。此外，與使用單獨(dú)的siRNA處理相比，使用不同siRNA的混合物來(lái)沉默促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的多個(gè)基因，增強(qiáng)的抗腫瘤活性。

重要的是，這種方法不會(huì)引發(fā)不必要的副作用，如非特異性炎癥反應(yīng)或毒性。在開(kāi)發(fā)，優(yōu)化和測(cè)試這種方法方面還有許多工作要做。然而，使用siRNA來(lái)關(guān)閉腫瘤細(xì)胞中特定的生長(zhǎng)促進(jìn)基因?yàn)榛颊叩膫€(gè)體化癌癥治療提供了通用和有希望的途徑。

雖然將這些研究結(jié)果帶入診所還為時(shí)尚早，但癌癥基因組學(xué)的研究正在推進(jìn)個(gè)性化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。通過(guò)改進(jìn)測(cè)序技術(shù)，檢測(cè)癌癥基因組并根據(jù)其遺傳特征對(duì)腫瘤進(jìn)行分類(lèi)的能力，而不僅僅是其外觀或器官來(lái)源，最終將為患者提供個(gè)性化診斷。反過(guò)來(lái)，這將有助于確定針對(duì)特定癌癥的遺傳和表觀遺傳特征的最有效療法。