來(lái)自沖繩科學(xué)技術(shù)研究生院(OIST)的科學(xué)家在營(yíng)養(yǎng)有限的環(huán)境條件下確定了85個(gè)在休息時(shí)裂殖酵母細(xì)胞必需的基因，以保持其恢復(fù)分裂模式的能力。該研究揭示了癌癥干細(xì)胞等靜息細(xì)胞重新激活所需的遺傳網(wǎng)絡(luò)，并在開發(fā)治療癌癥的新療法方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。該研究發(fā)表在Science Advances雜志上。

在所有生物體中，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境條件有利于細(xì)胞分裂時(shí)，細(xì)胞繁殖。通過(guò)氮源獲得充足的營(yíng)養(yǎng)是啟動(dòng)細(xì)胞分裂過(guò)程所必需的主要決定因素之一，因?yàn)樾枰獊?lái)制造DNA，RNA和蛋白質(zhì)。當(dāng)不存在外部氮源時(shí)，細(xì)胞必須循環(huán)細(xì)胞內(nèi)氮源并保持非分裂(靜止)狀態(tài)，或者稱為G0相。培養(yǎng)基含有過(guò)量的碳能源(葡萄糖)，因此腦或肌肉中G0細(xì)胞的代謝是完全活躍的。在G0階段，細(xì)胞變成不同于分裂模式的形狀，它們改變了它們的工作方式，以應(yīng)對(duì)氮源的稀缺性，僅當(dāng)有利量的氮返回時(shí)才重新激活分裂。細(xì)胞重新開始細(xì)胞分裂過(guò)程的這種能力被稱為有絲分裂能力(MC)。

“理解G0細(xì)胞如何保持其在體驗(yàn)有利條件下恢復(fù)自身的能力是很重要的，”Mitsuhiro Yanagida教授實(shí)驗(yàn)室的研究員Kenichi Sajiki博士說(shuō)，他是該論文的第一作者。在這項(xiàng)研究中，他和他的同事檢查了3280個(gè)裂殖酵母缺失突變細(xì)胞株的集合，這些細(xì)胞株的一個(gè)基因部分或完全缺失。

通過(guò)為裂殖酵母細(xì)胞提供必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)裂殖酵母細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖。隨后切斷它們的氮供應(yīng)以誘導(dǎo)G0相。一旦誘導(dǎo)G0期，酵母細(xì)胞就保持這種狀態(tài)長(zhǎng)達(dá)四周。在那段時(shí)間結(jié)束時(shí)，他們通過(guò)恢復(fù)氮供應(yīng)恢復(fù)到分裂模式。

天然存在的或野生型裂殖酵母細(xì)胞即使在其氮供應(yīng)被縮短之后也可以毫不費(fèi)力地在G0期保持MC超過(guò)四周。然而，在所檢查的總共3280個(gè)突變酵母菌株中，85個(gè)表現(xiàn)出較短的MC周期。因此，科學(xué)家推斷這85個(gè)缺失的基因?qū)湍讣?xì)胞在G0期維持MC至關(guān)重要。令他們驚訝的是，據(jù)報(bào)道，這些基因中有近一半與癌癥有關(guān)，這表明G0細(xì)胞中MC的維持與癌細(xì)胞惡性分裂之間存在緊密聯(lián)系。。最近，發(fā)現(xiàn)癌性腫瘤中的干細(xì)胞保持在G0期，同時(shí)暴露于靶向分裂細(xì)胞的常規(guī)癌癥療法，并且隨后重新激活自身并再次開始分裂。因此，對(duì)這85個(gè)基因的研究可能會(huì)提出針對(duì)此類癌癥干細(xì)胞的新療法。

具有最短MC的突變酵母細(xì)胞缺失nem1，nem1是與蛋白質(zhì)去磷酸化相關(guān)的基因。去磷酸化是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)移所必需的過(guò)程，其通過(guò)改變多種蛋白質(zhì)的活性而發(fā)生。另一方面，缺乏負(fù)責(zé)重構(gòu)DNA結(jié)構(gòu)和細(xì)胞內(nèi)不必要物質(zhì)降解的基因的細(xì)胞表現(xiàn)出較長(zhǎng)的MC持續(xù)時(shí)間，這意味著這些功能是延長(zhǎng)G0期所必需的。因此，這些觀察結(jié)果有助于確定維持MC所需的細(xì)胞功能的時(shí)間。

在失去MC時(shí)，缺乏nem1的細(xì)胞顯示出異常形狀的細(xì)胞核。這是信號(hào)傳導(dǎo)途徑失去控制的結(jié)果，負(fù)責(zé)降解細(xì)胞部分。Sajiki博士還發(fā)現(xiàn)Nem1能夠使另一種名為Ned1的基因產(chǎn)物去磷酸化，該產(chǎn)物可控制細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)平衡，并且其功能障礙會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞核崩解。因此，這證實(shí)了兩個(gè)基因nem1-ned1在細(xì)胞從增殖轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止期間在保護(hù)細(xì)胞核中發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致內(nèi)部細(xì)胞成分過(guò)度降解，同時(shí)維持MC。

nem1作為調(diào)節(jié)因子和ned1作為靶標(biāo)的這種關(guān)系也提出了維持MC的遺傳網(wǎng)絡(luò)的新框架，因?yàn)橹С盅芯勘砻鳎瑑H在G0期MC維持需要nem1，而G0中需要ned1分階段。一些基因可能作為G0特異性開關(guān)起作用，并且它們的靶基因可能作為管家基因起作用。科學(xué)家將G0開關(guān)的這些基因命名為G-zero必需(GZE)基因和管家基因作為超級(jí)管家(SHK)基因，并確定每組約80個(gè)基因。

Yanagida教授說(shuō)：“本文是我們理解MC如何在G0細(xì)胞內(nèi)維持的真正突破.MC維護(hù)需要兩組基因，每組少于100個(gè)，至少在一個(gè)案例中Nem1和Ned1每個(gè)代表兩組，直接進(jìn)行蛋白質(zhì)去磷酸化作用.Sajiki博士作為OIST的研究生發(fā)現(xiàn)了第一組SHK基因，現(xiàn)在，9年后，他和他在OIST G0細(xì)胞單位的同事發(fā)現(xiàn)了新一代85 GZE基因。我預(yù)測(cè)Sajiki博士和其他有興趣充分理解這些基因關(guān)系的研究人員會(huì)有許多令人興奮的發(fā)現(xiàn)。“