德國最新臨床研究：輝瑞mRNA疫苗可能引發(fā)自身免疫性肝炎

原標(biāo)題：德國最新臨床研究：輝瑞mRNA疫苗可能引發(fā)自身免疫性肝炎

來自德國的最新臨床研究發(fā)現(xiàn)，輝瑞/BioNTech聯(lián)合開發(fā)的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能引發(fā)一種罕見的以T細(xì)胞為介導(dǎo)的自身免疫性肝炎。

自身免疫肝炎是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝臟炎癥性疾病，其臨床特征為不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、自身抗體陽性，組織學(xué)特征為以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤為主的界面性肝炎，嚴(yán)重病例可快速進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭。

以上研究4月21日刊發(fā)于肝病領(lǐng)域國際權(quán)威期刊《肝病學(xué)雜志》（Journal of Hepatology）上，作者單位包括德國弗萊堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院、德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理研究所、德國癌癥協(xié)會(huì)等?！陡尾W(xué)雜志》2021年影響因子為25.083，是胃腸肝病領(lǐng)域排名第一的學(xué)術(shù)期刊。

新冠疫苗是遏制新冠大流行的關(guān)鍵，而輝瑞/BioNTech聯(lián)合開發(fā)的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）則是目前全球接種人數(shù)最多的疫苗之一。值得注意的是，相比于滅活疫苗等傳統(tǒng)技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的疫苗，mRNA疫苗則是在COVID-19大流行中才完成“首秀”，全球科學(xué)界仍在持續(xù)研究其在真實(shí)世界中的表現(xiàn)。

來自德國的這項(xiàng)臨床研究披露了一起接種2劑輝瑞mRNA疫苗出現(xiàn)的急性肝炎的雙峰發(fā)作（兩次接種后均發(fā)作）。這名男性患者今年52歲，除甲狀腺功能減退外無其他病史。

他在接種第一針mRNA疫苗10天后出現(xiàn)黃疸，肝功能檢查（LFT）顯示為急性混合性肝細(xì)胞/膽汁淤積性肝炎。接種25天，患者住院接受治療。

第一次接種41天后患者接種了第二針BNT162b2疫苗。第二次接種后20天患者出現(xiàn)疲勞、惡心等癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢測表明其出現(xiàn)急性混合性肝炎復(fù)發(fā)。在第二次接種后26天，患者被轉(zhuǎn)至三級(jí)醫(yī)療中心接受治療。

到底是什么引發(fā)了肝炎？研究人員對(duì)患者進(jìn)行了血清學(xué)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)測試，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒（CMV）和Epstein-Barr病毒感染的可能。

自身免疫血清學(xué)檢測顯示，患者有輕度高球蛋白血癥、抗核抗體(ANA)，抗線粒體M2抗體(AMA-M2) 和抗平滑肌抗體呈臨界陽性，而LKM抗體檢測為陰性。隨后，研究者對(duì)患者進(jìn)行肝臟組織活檢，發(fā)現(xiàn)患者的肝炎有中度淋巴漿細(xì)胞浸潤和小葉壞死和凋亡灶。

研究者表示，這名52歲患者的癥狀與自身免疫性肝炎表現(xiàn)存在一致?；颊呓邮芰嗣刻?mg布地奈德的治療。布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素?？刹橘Y料顯示，這種藥能夠增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成。在治療后的幾周內(nèi)，患者的肝酶水平有所下降，開始好轉(zhuǎn)。

但是患者在接受治療39天后又復(fù)發(fā)了，研究者表示是由于布地奈德激素治療減量后導(dǎo)致的肝炎復(fù)發(fā)。于是繼續(xù)藥物治療，此后持續(xù)的肝功能檢查顯示，持續(xù)接受治療八周后患者恢復(fù)了正常，患者體內(nèi)的新冠病毒S蛋白特異性抗體沒有顯示出顯著波動(dòng)。

此外，研究人員還在患者的肝臟組織中發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤。研究者表示，對(duì)照未患病者的肝臟組織，他們觀察到這名52歲患者肝臟內(nèi)免疫細(xì)胞增加了5.3倍。

值得注意的是，患者肝組織中的T淋巴細(xì)胞簇（CD8）是其免疫細(xì)胞中最豐富的，這與典型的自身免疫性肝炎有所不同。同時(shí)，這名患者的B細(xì)胞和漿細(xì)胞相對(duì)較低，而典型的自身免疫性肝炎則B細(xì)胞和漿細(xì)胞則更豐富。對(duì)不同免疫細(xì)胞亞群的肝實(shí)質(zhì)的空間分析，研究者發(fā)現(xiàn)患者的門靜脈周圍區(qū)域存在更廣泛的免疫細(xì)胞浸潤。雖然患者的B細(xì)胞和漿細(xì)胞主要在港臟門靜脈周圍區(qū)域富集，但（CD8）T淋巴細(xì)胞呈全小葉分布。值得注意的是，患者的細(xì)胞毒性（CD8）T細(xì)胞高度積累，而其他表達(dá)顆粒酶B的細(xì)胞的水平則保持不變。

接下來，研究者通過流式細(xì)胞儀深入分析了（CD8）T細(xì)胞的肝內(nèi)和外周的種群?；颊吒蝺?nèi)（CD8）T細(xì)胞池顯示激活標(biāo)志物 (CD38) 和組織駐留標(biāo)志物 (CD103、CD69和CXC基序趨化因子受體6[CXCR6]）富集。外周血中的（CD8）T細(xì)胞也表達(dá)CD38。研究者表示，有趣的是，患者在疫苗接種后沒有發(fā)生肝炎的情況下，其CD38表達(dá)（75.9%）明顯高于健康人的對(duì)照組（15.4%）。與外周血相比，患者肝內(nèi)（CD8）T細(xì)胞群中的新冠病毒S特異性（CD8）T淋巴細(xì)胞富集達(dá)3.4倍。

患者外周血中S特異性（CD8）T淋巴細(xì)胞的豐度是Epstein-Barr病毒特異性T細(xì)胞對(duì)照表位特異性T淋巴細(xì)胞的10.2倍。而且患者的CD38水平隨著接受布地奈德治療而降低。然而，當(dāng)布地奈德治療期間發(fā)生復(fù)發(fā)時(shí)，新冠病毒S蛋白和其他細(xì)胞毒性標(biāo)志物特異性（CD8）T細(xì)胞上的CD38表達(dá)又升高了，但使用了全身免疫抑制劑治療后恢復(fù)正常。

研究認(rèn)為，從機(jī)制上講，這名52歲的患者癥狀不同于典型的自發(fā)性免疫性肝炎，后者通常與外周免疫球蛋白升高、漿細(xì)胞為主的浸潤和突出的界面性肝炎有關(guān)。在這一臨床案例中，雖然外周免疫球蛋白和肝內(nèi)B細(xì)胞和漿細(xì)胞的肝內(nèi)富集略有升高，但在細(xì)胞毒性（CD8）T細(xì)胞的水平上觀察到更顯著的相關(guān)性。包括疫苗引發(fā)的新冠病毒S特異性反應(yīng)活化的細(xì)胞毒性（CD8）T細(xì)胞在患者肝臟中高度富集，以至于它們成為了患者肝內(nèi)最為富集的免疫細(xì)胞群。值得注意的是，這些新冠S特異性（CD8）T細(xì)胞的外周激活狀態(tài)與肝炎嚴(yán)重程度和引入免疫抑制治療后的臨床病程相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，接種BNT162b2疫苗可能通過引發(fā)的細(xì)胞免疫機(jī)制引起免疫介導(dǎo)的肝炎。而這些結(jié)果暗示：T細(xì)胞是這種疫苗相關(guān)免疫性肝炎的關(guān)鍵致病性免疫細(xì)胞類型，這種肝炎是自身免疫性肝炎的一種新亞型。

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