抗原驅(qū)動(dòng)的選擇已經(jīng)牽涉到單克隆游戲病的發(fā)病機(jī)理。高雪氏病患者發(fā)生單克隆同性戀病的風(fēng)險(xiǎn)增加。在這里，我們證明了高雪氏病患者和高雪氏病相關(guān)性乳腺病小鼠模型中的克隆免疫球蛋白對(duì)溶血葡萄糖神經(jīng)酰胺(LGL1)有反應(yīng)性，在這些患者和小鼠中其明顯升高。33%的散發(fā)性人類單克隆游戲病中的克隆免疫球蛋白也對(duì)溶血脂LGL1和溶血磷脂酰膽堿(LPC)具有特異性。減少底物可改善小鼠高雪氏病相關(guān)的乳腺病。因此，溶血脂的長(zhǎng)期免疫激活可能是高雪氏病相關(guān)的配子病和一些零星的單克隆配子病的基礎(chǔ)。

具有不確定性(MGUS)的多發(fā)性骨髓瘤和單克隆丙種球蛋白病的特征在于轉(zhuǎn)化漿細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。1對(duì)腫瘤細(xì)胞中免疫球蛋白基因的分析提供了抗原驅(qū)動(dòng)選擇的證據(jù)，其中重鏈可變區(qū)使用受到限制，免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因高度超突變。2-6但是，大多數(shù)MGUS和骨髓瘤克隆起源的抗原仍是未知的。stomatin(EPB72)樣2蛋白(STOML2，與paratarg-7相同)的超磷酸化修飾由于蛋白質(zhì)磷酸酶2A的失活而被確定為某些副蛋白的靶標(biāo)，并且是遺傳性血友病發(fā)展的危險(xiǎn)因素。7-9最近的一項(xiàng)研究確定了磺?；療嵝菘说鞍?0是漿細(xì)胞發(fā)育不良的另一個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。10然而，仍然需要鑒定MGUS和骨髓瘤的抗原起源，這些抗原起源可能適合于有針對(duì)性的預(yù)防。

最早的鼠漿細(xì)胞瘤模型涉及脂質(zhì)(例如p烷)[ 11]，脂質(zhì)異常(例如高雪氏病和肥胖癥)與骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。12,13在高雪氏病患者中，骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于一般人群，在這些患者中，骨髓瘤現(xiàn)正成為癌癥相關(guān)死亡的主要原因。13高雪氏病中的葡萄糖腦苷脂酶缺乏癥導(dǎo)致LGL1水平升高。14最近，我們鑒定了人類和鼠類LGL1特異性CD1d限制性2型天然殺傷性T細(xì)胞的一個(gè)子集，這些組成性表達(dá)了濾泡性輔助性T細(xì)胞的標(biāo)志物，并有助于脂質(zhì)反應(yīng)性漿細(xì)胞的分化。15在較早的研究中，我們發(fā)現(xiàn)骨髓瘤中2型自然殺傷性T細(xì)胞相對(duì)于另一種具有生物活性的溶血脂LPC升高。16這些研究使我們測(cè)試了高雪氏病相關(guān)的骨髓瘤和散發(fā)性骨髓瘤中的克隆免疫球蛋白是否對(duì)LGL1和LPC有反應(yīng)。

設(shè)計(jì)了無(wú)鉛心內(nèi)導(dǎo)管起搏系統(tǒng)，以避免需要起搏器口袋和靜脈導(dǎo)聯(lián)。

方法

在一項(xiàng)無(wú)對(duì)照的前瞻性多中心研究中，將經(jīng)導(dǎo)管起搏器植入有基于指南的心室起搏適應(yīng)癥的患者中。主要終點(diǎn)分析開始于300例患者隨訪6個(gè)月時(shí)。主要的安全終點(diǎn)是避免與系統(tǒng)有關(guān)或與程序有關(guān)的重大并發(fā)癥。主要療效終點(diǎn)是在6個(gè)月時(shí)具有低且穩(wěn)定的起搏閾值的患者所占的百分比(脈沖寬度為0.24毫秒時(shí)≤2.0V，從植入時(shí)起≤1.5V)。針對(duì)績(jī)效目標(biāo)(基于歷史數(shù)據(jù))分別評(píng)估了83%和80%的安全性和有效性終點(diǎn)。

結(jié)果

該裝置已成功植入725名患者中的719名(99.2%)。主要安全終點(diǎn)率的Kaplan-Meier估計(jì)為96.0%(95%置信區(qū)間[CI]為93.9至97.3;與安全績(jī)效目標(biāo)83%的比較，P <0.001);725例患者中有25例發(fā)生了28例嚴(yán)重并發(fā)癥，無(wú)移位。297例配對(duì)6個(gè)月數(shù)據(jù)的患者中，主要療效終點(diǎn)的比率為98.3%(95%CI，96.1至99.5; P <0.001，與功效目標(biāo)80%的比較)。盡管25例患者中有28例主要并發(fā)癥，但經(jīng)導(dǎo)管起搏器治療的患者的主要并發(fā)癥明顯少于對(duì)照組(危險(xiǎn)比，0.49; 95%CI，0.33至0.75; P = 0.001)。

結(jié)論

在這項(xiàng)歷史比較研究中，經(jīng)導(dǎo)管起搏器達(dá)到了預(yù)定的安全性和有效性目標(biāo);它的安全性與靜脈系統(tǒng)相似，但起搏閾值較低且穩(wěn)定