斯克里普斯研究所(Scripps Research)的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一個(gè)復(fù)雜的新篩查平臺(tái)，該平臺(tái)使他們能夠發(fā)現(xiàn)一系列類(lèi)似藥物的化合物，其中包括一種在喉嚨痛的含片中發(fā)現(xiàn)的成分，這種成分可能會(huì)有力地保護(hù)腦細(xì)胞不受阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)壓力的影響。

發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)雜志上的一篇論文描述了這種篩選平臺(tái)，它使研究人員首次能夠快速測(cè)試數(shù)千個(gè)分子的“文庫(kù)”，以找到那些能為神經(jīng)元線粒體提供廣泛保護(hù)的分子。

線粒體是微小的氧氣反應(yīng)器，為細(xì)胞提供大部分能量。它們對(duì)神經(jīng)元的健康和生存尤為重要。線粒體損傷越來(lái)越被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥)的主要因素，在某些情況下甚至是病因。

科學(xué)家們?cè)谑状握故舅麄兊钠脚_(tái)時(shí)，用它快速篩選了2400種化合物的文庫(kù)，從中發(fā)現(xiàn)了十幾種可以促進(jìn)神經(jīng)線粒體的健康，并對(duì)神經(jīng)退行性疾病中的壓力提供了廣泛的保護(hù)。

研究人員現(xiàn)在正在動(dòng)物模型中測(cè)試這些最有效的線粒體保護(hù)因子，這些動(dòng)物模型包括阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和其他疾病，最終目標(biāo)是開(kāi)發(fā)一種或多種新藥。

線粒體衰竭是許多神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)特征，如果神經(jīng)元要存活，它必須得到糾正。所以我堅(jiān)信，找到保護(hù)線粒體的分子是對(duì)抗這些疾病的方法?！?/p>

羅納德·戴維斯博士，斯克里普斯研究所神經(jīng)科學(xué)系首席研究員和教授

在之前的研究中，科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了分子篩選技術(shù)，這些分子可以增強(qiáng)線粒體功能，但只能通過(guò)關(guān)注大腦外部細(xì)胞中的線粒體來(lái)實(shí)現(xiàn)。

檢測(cè)成熟神經(jīng)元線粒體健康的篩選系統(tǒng)需要培養(yǎng)這樣的神經(jīng)元，這種神經(jīng)元相對(duì)較難維持，部分原因是它們不會(huì)分裂生成新的神經(jīng)元。

然而，戴維斯確信，只有這種更困難的方法，包括其他藥物研究人員都避免使用的方法，才有可能發(fā)現(xiàn)通過(guò)保護(hù)線粒體來(lái)保護(hù)腦細(xì)胞的化合物。

戴維斯和他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的篩選系統(tǒng)使用小鼠大腦培養(yǎng)的神經(jīng)元，其中線粒體用熒光標(biāo)記。

精密的顯微鏡成像和半自動(dòng)圖像分析使研究人員能夠快速記錄線粒體數(shù)量、形狀和其他可見(jiàn)的神經(jīng)元健康標(biāo)記在接觸不同化合物之前和之后。

在最初的測(cè)試中，研究小組發(fā)現(xiàn)對(duì)其他細(xì)胞線粒體有益的化合物對(duì)神經(jīng)元線粒體沒(méi)有明顯的積極作用。

研究人員隨后篩選了他們的2400個(gè)化合物文庫(kù)，其中包括許多現(xiàn)有的藥物化合物，發(fā)現(xiàn)其中149個(gè)對(duì)神經(jīng)元線粒體有顯著的積極作用。

在進(jìn)一步的測(cè)試中，科學(xué)家們篩選了這些“撞擊”到一個(gè)小得多的數(shù)量，并發(fā)現(xiàn)了一些可以有效保護(hù)小鼠神經(jīng)元線粒體不受三種已知會(huì)傷害阿爾茨海默氏癥線粒體的壓力的影響:小的、有毒的淀粉樣蛋白簇;神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，可以刺激神經(jīng)元死亡;過(guò)氧化氫是一種高活性分子，可以從受損的線粒體中釋放出來(lái)，進(jìn)而損害健康的線粒體。

具有有益作用的化合物在某些方面比其他化合物更能保護(hù)神經(jīng)元線粒體，并通過(guò)多種生物機(jī)制發(fā)揮作用。例如，dyclonine，一種在一些咽喉痛的產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的麻醉劑，可以保護(hù)培養(yǎng)的神經(jīng)元免受谷氨酸和過(guò)氧化物的毒害。

Dyclonine還增加了健康線粒體的能量生產(chǎn)，以及它們的宿主神經(jīng)元的突觸(與其他神經(jīng)元的連接點(diǎn))的活動(dòng)。Dyclonine似乎很有前途，因此研究人員將它放入活老鼠的供水系統(tǒng)中，并再次發(fā)現(xiàn)證據(jù)，證明它能有力地促進(jìn)動(dòng)物大腦線粒體的健康。

“為什么dyclonine和其他局部麻醉劑會(huì)對(duì)神經(jīng)元中的線粒體產(chǎn)生這樣的影響仍然是個(gè)謎——我們當(dāng)然沒(méi)有預(yù)料到這一點(diǎn)，”Davis說(shuō)?！暗覀儼l(fā)現(xiàn)的化合物給了我們很大的希望，當(dāng)我們?cè)谔囟ㄉ窠?jīng)退行性疾病的動(dòng)物模型中測(cè)試它們時(shí)，我們會(huì)看到有益的效果，就像我們現(xiàn)在正在做的一樣?！?/p>