折疊線粒體膜的藝術(shù)
Oliver Daumke的實(shí)驗(yàn)室弄清楚線粒體的內(nèi)膜如何“得到它們的凹槽”,并假設(shè)它們具有執(zhí)行關(guān)鍵細(xì)胞功能所需的復(fù)雜形狀。
大約20億年前,外國細(xì)菌侵入了一個(gè)牢房的祖先并在那里永久居住。這種共生關(guān)系對(duì)兩種生物都是如此有益,以至于它們?cè)谒泻蟠嫉玫搅吮Wo(hù)。今天,寄生蟲以細(xì)胞器的形式存在,稱為線粒體。他們有自己的基因組,不能再在外面生存,我們的細(xì)胞需要他們提供的服務(wù)。已經(jīng)在癌癥,一系列神經(jīng)病癥和其他疾病中觀察到它們的結(jié)構(gòu)缺陷。
位于亥姆霍茲聯(lián)合會(huì)(MDC)的MaxDeldelbrück分子醫(yī)學(xué)中心的Oliver Daumke小組現(xiàn)已解決了一個(gè)關(guān)于線粒體結(jié)構(gòu)的重要謎團(tuán)。在本期“自然通訊”的一篇論文中,來自弗萊堡,洪堡和哈勒 - 維滕貝格大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室成員和合作者揭示了蛋白質(zhì)在線粒體膜中構(gòu)建復(fù)雜褶皺的作用。結(jié)果是一個(gè)迷宮,具有精確的曲折結(jié)構(gòu),允許細(xì)胞器發(fā)揮作用。
線粒體的膜具有兩層:面向細(xì)胞環(huán)境的外層,其是光滑的和殼狀的,連接到折疊和起皺的內(nèi)膜。如果你認(rèn)為這兩種膜是布料,那么效果就像在手套內(nèi)縫制的手套。你的手將代表線粒體的內(nèi)容,手指之間的空隙將是科學(xué)家稱之為嵴的兩個(gè)膜之間的管狀間隙。
建立一個(gè)手指般的腳手架
這些長而向內(nèi)的褶皺帶有參與線粒體代謝和能量產(chǎn)生活動(dòng)的蛋白質(zhì)。當(dāng)線粒體融合在一起或分裂以產(chǎn)生新的拷貝時(shí),嵴可能具有額外的功能。如果它們的折疊結(jié)構(gòu)受到干擾,線粒體可能會(huì)分解并釋放對(duì)細(xì)胞有毒的物質(zhì)。
將嵴視為手指之間的空間,然后手套與手套的“外膜”相交的指尖之間的間隙是嵴連接點(diǎn)或CJ。在這些位置存在稱為MICOS的分子機(jī)器,由至少七種蛋白質(zhì)組成,它們?cè)谫x予膜適當(dāng)形狀方面起著至關(guān)重要的作用。
“有證據(jù)表明兩種MICOS蛋白Mic10和Mic60對(duì)折疊和嵴形成特別重要,”主要作者M(jìn)anuel Hessenberger說。“去除任何一種都會(huì)導(dǎo)致膜和細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)發(fā)生深刻變化。如果沒有Mic10或Mic60,嵴會(huì)分離并用額外的膜堆填充線粒體。”當(dāng)電池產(chǎn)生過多的Mic10或Mic60時(shí),會(huì)發(fā)生其他類型的變形。
Oliver Daumke的研究小組專門研究結(jié)構(gòu)生物學(xué),其目的是了解分子物理結(jié)構(gòu)與細(xì)胞行為之間的聯(lián)系。對(duì)Mic10的研究表明,蛋白質(zhì)傾向于組裝成彎曲的支架,沿著它們所結(jié)合的膜吸引。研究人員認(rèn)為,這有助于將膜彎曲成它們必須形成的尖銳曲線以構(gòu)建嵴。但Mic60的功能尚不清楚。
銳利但穩(wěn)定的曲線
Manuel Hessenberger在試管中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),將蛋白質(zhì)添加到構(gòu)成膜的脂質(zhì)構(gòu)建塊中。這導(dǎo)致脂質(zhì)形成類似于嵴的長管狀形狀。“通過直接結(jié)合和重塑膜,”Manuel Hessenberger說,“Mic60在嵴連接的形成和塑造嵴中起著重要作用。”
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了Mic60中與膜結(jié)合的確切位點(diǎn)。當(dāng)Mic60未集成到MICOS復(fù)合物中時(shí),它會(huì)以一種屏蔽該膜結(jié)合位點(diǎn)并防止其結(jié)合的方式折疊。當(dāng)MICOS復(fù)合物的另一個(gè)組件Mic19與Mi60結(jié)合時(shí),這會(huì)發(fā)生變化。“這種組合將蛋白質(zhì)復(fù)合物錨定在嵴和線粒體外膜之間的接觸點(diǎn)上,”Daumke解釋道。“一旦他們?cè)谀抢铮麄兙涂梢灾厮軆?nèi)膜,使其能夠在嵴上形成尖銳的彎曲,并將整個(gè)物體固定在一起。”
Mic60以穩(wěn)定曲率的方式將自身插入膜中。他將它與一種橡皮筋相比較,你可以在相鄰的指尖周圍環(huán)繞,控制它們之間的距離。如果在嵴之間的接合處失去該控制,則結(jié)構(gòu)失去其形狀并且膜中的折疊不能保持。
線粒體的生物學(xué)一直難以研究,因?yàn)榭茖W(xué)家們?nèi)狈Σ倏v細(xì)胞器基因的工具。Daumke小組的突破來自于重建試管中MICOS復(fù)合物的部分并研究蛋白質(zhì)與膜的相互作用。他們的工作首次定義了Mic60和Mic19在線粒體結(jié)構(gòu)中的作用,將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與其活性聯(lián)系起來。在這樣做的過程中,它解釋了分子中的特定突變?nèi)绾纹茐暮芫靡郧芭腔苍谡婧思?xì)胞中的古老細(xì)胞器的形式,然后成為它們生存的必要條件。
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