理解為什么細菌變得抗生素抗性的核心是了解細菌如何對試圖殺死它們的藥物做出反應。在一項新的研究中，波士頓學院的研究人員報告說，抗生素會破壞致命細菌的遺傳防御反應。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當面臨一種普遍的或歷史性的威脅，例如剝奪營養(yǎng)素時，致命的細菌肺炎鏈球菌會產生高度有組織的反應 - 一種受細菌遺傳進化影響并受到與壓力協(xié)同作用的基因驅動的反應。但是，當面對抗生素- 一種相對較新的壓力形式時 - 根據(jù)“抗生素破壞病原菌中轉錄和表型應激反應之間的協(xié)調”的研究，這種細菌進行了混亂的防御，今天發(fā)表在Cell Reports上。

“我們表明，營養(yǎng)壓力會導致細菌的高度組織化反應，”該研究的首席研究員Tim van Opijnen副教授說。“它基本上似乎認識到壓力，并知道如何處理它。

“但對抗生素的反應非?；靵y，表明該生物體有這種壓力的困難，嘗試各種不相關的東西來解決問題并克服壓力，”他說。“這表明細菌對抗生素的熟悉程度要低得多，而不是'知道'如何做出適當?shù)姆磻?rdquo;

Van Opijnen的數(shù)據(jù)驅動研究有助于建立對細菌如何依賴基礎遺傳網(wǎng)絡發(fā)揮作用的理解，該研究結果可能會促進新藥的開發(fā)，并有助于預測細菌如何進化，適應并對抗生素產生抗藥性。

Van Opijnen和共同作者，BC博士生Karen Zhu和現(xiàn)任伊利諾伊大學的前博士后研究員Paul Jensen將大量實驗數(shù)據(jù)與他們開發(fā)的新的大規(guī)模計算模型相結合洞察并挑戰(zhàn)一些長期以來關于細菌與旨在治療它們的藥物之間相互作用的假設。

肺炎鏈球菌每年導致大約150萬人死亡。在先前的研究中，van Opijnen及其同事已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不同的細菌菌株對抗生素有獨特的反應。這一次，研究小組研究了菌株對不同壓力因素的反應。該團隊采用了兩種分析方法 - 一種在使用多年，另一種在van Opijnen實驗室中開發(fā)。

該團隊使用稱為RNA測序(RNA-Seq)的過程來評估激發(fā)變化的細菌基因，這一過程稱為轉錄。長期以來，這項活動一直被視為了解細菌如何對抗抗生素和其他壓力因素的核心。

該團隊將該分析與其自身的技術配對：轉座子插入測序或Tn-Seq。Tn-Seq由van Opijnen開發(fā)，通過數(shù)百萬個基因序列梳理細胞中的單基因功能。Tn-Seq的優(yōu)勢在于它能夠開??始確定哪些基因起著最重要的防御作用。

在兩年多的時間里，該團隊的RNA-Seq實驗分析了8億個基因序列并產生了150,000個數(shù)據(jù)點。朱說，Tn-Seq分析了12億個序列，產生了3億個數(shù)據(jù)點。

“RNA-Seq研究了生物體基因組中每個基因的活性，”van Opijnen說。“每個基因的活動一直與重要性有關。近三十年的假設是，如果你采取有機體并強調它，基因的活動發(fā)生變化，它必定是重要的。”

van Opijnen說，這個假設很難測試。但是對于Tn-Seq，van Opijnen有能力評估基因在特定條件下的重要性。

“我們發(fā)現(xiàn)你不能認為基因活性的改變意味著基因是重要的，”van Opijnen說。他說，這是一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。畢竟，如果對生物體的生存不重要，為什么會發(fā)生基因活動的變化呢?

van Opijnen說，部分答案可能是基因在細菌菌株整個基因組中起作用的協(xié)作性質。“他們合作并證實了執(zhí)行功能，以解決特定的表型，”他說。“所以有一種關系，因為基因在通路或網(wǎng)絡中都相互協(xié)作;它們相互合作。”

研究人員構建了對剝奪的協(xié)調反應的代謝模型，使響應基因彼此非常接近。當用抗生素進行挑戰(zhàn)時，該模型顯示物理網(wǎng)絡的響應在解體中崩潰，并且這些基因不再接近。

“細菌利用這些類型的規(guī)則來對抗壓力，”朱說。“在營養(yǎng)枯竭方面，因為他們在進化過程中對這種類型的壓力做出了反應，細菌'知道'如何協(xié)調這種活動。但是，如果有一種相對較新的侵入性應激源，如抗生素，細菌可能不是能夠找到一種產生協(xié)調反應的方法。“

為了尋找某些類型的細菌對抗生素產生抗藥性的原因，研究人員已經(jīng)建立了一種新的方法來理解為什么抗生素成功抵抗細菌感染。

“通過結合計算和大規(guī)模實驗工作，我們建立了一個模型，以便首先了解細菌如何處理已知和未知的壓力，”van Opijnen說。“這很關鍵，因為它使它成為未來某個時期新干預措施的墊腳石。如果我們能夠理解壓力是如何被處理的，我們可以想出一種更好的方法來開發(fā)一種新的壓力源來打破有機體，或根除它。”