加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的遺傳變異，這種變異導(dǎo)致年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的血管失調(diào)，這是一種視網(wǎng)膜眼病，其確切原因尚未發(fā)現(xiàn)。該研究發(fā)表于2019年5月9日的干細(xì)胞報(bào)告雜志上。

什么是與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)?

年齡相關(guān)性黃斑變性被評(píng)為白內(nèi)障和青光眼后失明的第三大常見原因。該病癥的主要危險(xiǎn)因素是年齡增加，但吸煙，高血壓和病情的家族史也會(huì)增加患者患上該病的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)支持細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)死亡時(shí)，年齡相關(guān)性黃斑變性導(dǎo)致視力中心視野由于黃斑中的光敏細(xì)胞(眼睛中負(fù)責(zé)提供清晰中心視覺的部分)功能異常而扭曲或丟失。

沉積物，也稱為玻璃疣，在視網(wǎng)膜下形成并且數(shù)量增加并引起血管生成，即新血細(xì)胞形成的過程。血液可能從新血細(xì)胞中泄漏并對(duì)視網(wǎng)膜造成損害，然后視網(wǎng)膜不能將光轉(zhuǎn)換為神經(jīng)信號(hào)以觸發(fā)大腦中的視覺識(shí)別。

發(fā)現(xiàn)AMD的新遺傳變異

到目前為止，已有近20種不同的基因與AMD的發(fā)病有關(guān)。在這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)影響血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)基因表達(dá)的遺傳變異在AMD發(fā)病中也很重要。

VEGF基因編碼VEGF-A蛋白，其被認(rèn)為是引發(fā)血管生長的主要因素。該研究的高級(jí)作者，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)教授和基因組醫(yī)學(xué)研究所所長Kelly A. Frazer博士評(píng)論了該基因在這種情況下的意外意義：

當(dāng)我們尋找AMD的遺傳原因時(shí)，我們沒有從VEGF-A基因開始，但我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，只有6個(gè)人的樣本，這種遺傳變異顯然是一個(gè)因果因素。“

Kelly A. Frazer博士

該研究的目的是進(jìn)一步研究導(dǎo)致該疾病遺傳性的可能遺傳原因。研究人員致力于“評(píng)估人類誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞衍生的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(iPSC-RPE)細(xì)胞是否可用于在年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)風(fēng)險(xiǎn)基因座上對(duì)偶然變異進(jìn)行優(yōu)先排序和功能表征。”

一個(gè)眼睛在盤子里

誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(iPSC)是已經(jīng)遺傳重編程以成為胚胎干細(xì)胞的成體細(xì)胞。為了進(jìn)行這項(xiàng)研究，研究人員收集了六個(gè)人的皮膚樣本，并將他們的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為iPSCs。

利用特定分子和生長因子的混合物，研究人員能夠?qū)⑦@些皮膚細(xì)胞重新編程為視網(wǎng)膜細(xì)胞。這些重編程細(xì)胞具有與天然視網(wǎng)膜細(xì)胞相似的生理和分子特征。

研究人員隨后從他們的視網(wǎng)膜模型中收集分子數(shù)據(jù)，并將數(shù)據(jù)與來自18名有和未患有年齡相關(guān)性黃斑變性的成年人的數(shù)據(jù)相結(jié)合。該研究詳細(xì)描述了該過程。

“我們生成了RNA-seq，ATAC-seq和H3K27ac ChIP-seq數(shù)據(jù)，并觀察到基因表達(dá)的高度相似性和iPSC-RPE與人胎兒REP之間的富集轉(zhuǎn)錄因子基序譜。

“我們通過整合來自iPSC-RPE，成人視網(wǎng)膜和成人RPE的分子數(shù)據(jù)進(jìn)行了AMD風(fēng)險(xiǎn)基因座的精細(xì)定位，其鑒定了rs943080作為VEGFA可能的致病變體。

“我們發(fā)現(xiàn)rs943080與遠(yuǎn)端ATAC-seq峰的染色質(zhì)可及性改變，VEGFA的整體基因表達(dá)降低，以及非編碼轉(zhuǎn)錄物的等位基因特異性表達(dá)有關(guān)。”

AMD的治療方法有限，其治療選擇包括定期注射針對(duì)VEGF基因的眼睛以控制視網(wǎng)膜中的血管，或光動(dòng)力療法，一種使用光和光敏化學(xué)物質(zhì)來阻止視力惡化的光療法。推進(jìn)。

這些療法表明VEGF確實(shí)在年齡相關(guān)的黃斑變性中起作用，正如Frazer實(shí)驗(yàn)室的研究員Agnieszka D'Antonio-Chronowska博士和該研究的共同作者所解釋的那樣。

由于目前的AMD療法通過抑制VEGF起作用，我們知道VEGF參與AMD。但是，我們感到驚訝的是，因果變異導(dǎo)致AMD發(fā)病前VEGFA表達(dá)降低，這一發(fā)現(xiàn)可能與使用抗VEGF療法治療AMD有關(guān)。“

Agnieszka D'Antonio-Chronowska博士，共同作者

該研究聲稱其研究結(jié)果“與AMD的治療相關(guān)，因?yàn)榭筕EGF是目前唯一批準(zhǔn)用于顯示脈絡(luò)膜新生血管形成的”濕“AMD的治療方法。雖然這種治療改善了血管生長所帶來的癥狀[...]，但目前尚不清楚它是否會(huì)阻止疾病的進(jìn)展。“

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員認(rèn)為，他們的新研究“為VEGFA基因座與AMD的關(guān)聯(lián)提供了潛在的機(jī)制。”