圍繞細(xì)菌以保護(hù)其免受外部攻擊的墻壁長期以來一直是藥物治療的誘人目標(biāo)。事實(shí)上，一些現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最可靠的抗生素通過破壞構(gòu)建其保護(hù)性裝甲的蛋白質(zhì)來解除有害細(xì)菌。

幾十年來，科學(xué)家們只知道一個(gè)制作墻的蛋白質(zhì)家族。然后，在2016年，哈佛醫(yī)學(xué)院的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一個(gè)先前未被懷疑的調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和細(xì)胞形狀的蛋白質(zhì)家族有一個(gè)秘密技能：構(gòu)建細(xì)菌壁。

現(xiàn)在，在另一個(gè)科學(xué)上首次描述的3月28日在同一研究小組的自然成員已經(jīng)揭示了該家族的關(guān)鍵成員的分子構(gòu)建塊和結(jié)構(gòu)弱點(diǎn)。

“我們的最新研究結(jié)果揭示了RodA的分子結(jié)構(gòu)，并確定了新的抗菌藥物可以結(jié)合并破壞其工作的靶向點(diǎn)，”研究高級研究員，哈佛醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子藥理學(xué)副教授Andrew Kruse說。

新分析的蛋白質(zhì)RodA屬于一個(gè)統(tǒng)稱為SEDS蛋白的家族，幾乎存在于所有細(xì)菌中。SEDS幾乎無處不在，使這些蛋白質(zhì)成為廣譜抗生素發(fā)展的理想目標(biāo)，以破壞其結(jié)構(gòu)和功能，有效中和一系列有害細(xì)菌。

一個(gè)薄弱環(huán)節(jié)

在他們早期的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)RodA通過將大量糖分子與氨基酸簇編織在一起來構(gòu)建細(xì)胞壁。一旦構(gòu)建，墻壁圍繞細(xì)菌，保持其結(jié)構(gòu)完整，同時(shí)排斥毒素，藥物和病毒。

然而，最新發(fā)現(xiàn)更進(jìn)一步，并指出了蛋白質(zhì)組成中潛在的薄弱環(huán)節(jié)。

具體來說，蛋白質(zhì)的分子譜揭示了結(jié)構(gòu)特征，讓人想起Kruse已經(jīng)拆解的其他蛋白質(zhì)。其中，神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和腎上腺素的細(xì)胞受體，成功靶向藥物，可提高或阻止這些神經(jīng)信號化學(xué)物質(zhì)的水平，以治療一系列疾病，包括心臟和呼吸系統(tǒng)疾病。

一個(gè)特殊的特征引起了科學(xué)家們的注意 - 一個(gè)面向蛋白質(zhì)外表面的口袋狀空腔。研究人員表示，腔體的大小和形狀，以及可以從外部進(jìn)入的事實(shí)，使其成為一個(gè)特別吸引人的藥物目標(biāo)。

“讓我們感到興奮的是，這種蛋白質(zhì)具有相當(dāng)獨(dú)立的口袋，看起來可以通過與其結(jié)合的藥物輕易有效地靶向，并干擾蛋白質(zhì)完成其工作的能力，”研究共同資深作者大衛(wèi)說。 Rudner，哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫生物學(xué)教授。

在一系列實(shí)驗(yàn)中，研究人員改變了兩種細(xì)菌物種中RodA的結(jié)構(gòu) - 兩大類的教科書代表構(gòu)成了大部分引起疾病的細(xì)菌。其中之一是大腸桿菌(Escherichia coli)，它屬于一類具有雙細(xì)胞膜的生物體，稱為革蘭氏陰性細(xì)菌，由于對微生物學(xué)中使用的染色試驗(yàn)的反應(yīng)而得名。另一種細(xì)菌是枯草芽孢桿菌，一種屬于所謂的革蘭氏陽性細(xì)菌的單膜生物。

當(dāng)研究人員甚至對RodA腔的結(jié)構(gòu)進(jìn)行輕度改變時(shí)，蛋白質(zhì)失去了其工作能力。具有破壞的RodA結(jié)構(gòu)的大腸桿菌和枯草芽孢桿菌細(xì)胞迅速擴(kuò)大并變成畸形，最終破裂并泄漏其內(nèi)容物。

“化學(xué)化合物 - 一種與這種口袋結(jié)合的抑制劑會干擾蛋白質(zhì)合成和維持細(xì)菌壁的能力，”研究第一作者，哈佛醫(yī)學(xué)院研究員Megan Sjodt說。“從本質(zhì)上講，這將破壞墻壁，削弱細(xì)胞并引發(fā)最終導(dǎo)致其死亡的級聯(lián)。”

另外，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)在所有細(xì)菌物種中高度保守，所以發(fā)現(xiàn)抑制化合物意味著，至少在理論上，藥物可以對多種有害細(xì)菌起作用。

哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫生物學(xué)教授托馬斯伯恩哈特說：“這突顯了超基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)之美。”“你可以了解所有物種中發(fā)現(xiàn)的最基本的事物，當(dāng)其中一個(gè)物種發(fā)揮作用時(shí)，它可能會全面發(fā)揮作用。”