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      科學(xué)家在CRISPR-Cas防御系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了Cas4蛋白的功能
      
			
      
				2019-04-24 10:18:08
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      全球各地的研究人員越來越多地使用名為CRISPR-Cas9的細(xì)菌防御機(jī)制作為手術(shù)編輯活細(xì)胞中DNA的工具。這項(xiàng)新技術(shù)使基因編輯更容易，更精確。但這些系統(tǒng)在自然界中如何發(fā)揮作用仍未完全了解。代爾夫特理工大學(xué)的研究人員現(xiàn)已確定了許多CRISPR系統(tǒng)中涉及的蛋白質(zhì)之一的作用，即Cas4。事實(shí)證明，這種蛋白質(zhì)有助于形成入侵病毒元素的記憶，從而保護(hù)細(xì)菌細(xì)胞免受病毒感染。使用Cas4獲得的病毒記憶有助于細(xì)胞快速發(fā)現(xiàn)并摧毀入侵病毒以生存。該發(fā)現(xiàn)是朝著完全理解CRISPR系統(tǒng)邁出的又一重要步驟。
      

      科學(xué)家在CRISPR-Cas防御系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了Cas4蛋白的功能
      

      人眼不可能看到，但病毒和細(xì)菌彼此交戰(zhàn)。每天，稱為噬菌體的微小病毒樣顆粒會殺死地球海洋中約三分之一的細(xì)菌。“這些病毒將DNA或RNA注入細(xì)菌細(xì)胞，試圖控制它，”代爾夫特理工大學(xué)的Stan Brouns博士解釋道。“如果這種劫持成功，病毒就可以將這種細(xì)菌用作生產(chǎn)自身副本的小工廠。”
      

      遺傳記憶
      

      作為對抗病毒的進(jìn)化，進(jìn)化已經(jīng)為細(xì)菌配備了防御機(jī)制，例如CRISPR-Cas9，它具有切割病毒DNA的能力，從而中和了威脅。然而，在此之前，細(xì)菌需要具有病毒的遺傳記憶。它必須承認(rèn)病毒是一種威脅。
      

      這樣的記憶形成為細(xì)菌抓住病毒DNA的片段并將其插入其自身的遺傳密碼中。如果同一類型的病毒再次攻擊細(xì)菌，細(xì)胞會識別入侵者并派遣一種切割蛋白，例如Cas9。使用病毒片段的RNA拷貝作為一種“作弊表”，蛋白質(zhì)開始狩獵 - 并摧毀病毒，保持細(xì)菌安全。
      

      病毒DNA片段
      

      科學(xué)家已經(jīng)知道每種CRISPR系統(tǒng)都涉及幾種蛋白質(zhì)。然而，到目前為止，稱為Cas4的蛋白質(zhì)的作用尚不清楚。“我們知道它必須是重要的，因?yàn)檫@種蛋白質(zhì)存在于大多數(shù)CRISPR系統(tǒng)中，”博士說。候選人Sebastian Kieper，曾與CristóbalAlmendros一起領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)目。
      

      為了找出Cas4實(shí)際上做了什么，科學(xué)家們在含有主要CRISPR記憶形成機(jī)制的大腸桿菌細(xì)胞中引入了Cas4基因。在其他細(xì)胞中，他們沒有引入這種基因。布朗斯：“我們發(fā)現(xiàn)，在沒有Cas4的情況下，細(xì)菌仍然形成了入侵者的記憶，但這些記憶并沒有提供保護(hù)。”換句話說，只有當(dāng)存在Cas4時(shí)，入侵DNA的片段才被插入到實(shí)際賦予細(xì)菌細(xì)胞病毒抗性的細(xì)菌基因組中。
      

      功能記憶
      

      進(jìn)一步的研究揭示了為什么細(xì)菌不能使用它們形成的記憶而不使用Cas4。這與PAM(Protospacer Adjacent Motifs)有關(guān)，短序列由少量堿基對組成，這些堿基對作為蛋白質(zhì)如Cas9的識別點(diǎn)。“任何使用Cas9進(jìn)行基因組編輯的人都知道選擇PAM對于實(shí)驗(yàn)的成功至關(guān)重要，”Brouns說。
      

      細(xì)菌面臨同樣的問題。“當(dāng)選擇一片DNA插入細(xì)菌基因組作為記憶時(shí)，CRISPR系統(tǒng)需要選擇一個(gè)側(cè)翼為PAM的序列，”Brouns解釋說。“Cas蛋白將利用PAM序列找到它的靶標(biāo)。它不會靶向不被PAM側(cè)翼化的DNA序列。”因此，PAM也起到保護(hù)作用，阻止Cas蛋白切割細(xì)菌自身的DNA。
      

      Cas4的作用是確保只將側(cè)翼為PAM的序列插入細(xì)菌的DNA中。當(dāng)病毒再次試圖攻擊細(xì)菌時(shí)，這會導(dǎo)致實(shí)際上可以使用的功能記憶。
      

      研究人員現(xiàn)在正在研究這一過程的工作原理，以及如何利用這一發(fā)現(xiàn)。也許適應(yīng)性免疫可以引入除自然不具有CRISPR防御系統(tǒng)的微生物之外的生物體中。
      
			

			
        
      
			
      
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