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      在室溫下捕捉抗生素和核糖體的舞蹈
      
			
      
				2019-04-02 09:19:10
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      自20世紀(jì)40年代以來，抗生素一直是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的支柱。鏈霉素屬于一類叫做氨基糖甙類的抗生素，是長達(dá)數(shù)千年的尋找結(jié)核病治療方法的第一個(gè)亮點(diǎn)，結(jié)核病仍然是人類歷史上最致命的傳染病之一。
      

      在室溫下捕捉抗生素和核糖體的舞蹈
      

      今天，氨基糖苷類是世界上最常用的處方抗生素，因?yàn)樗鼈冊(cè)谔幚韽V譜細(xì)菌感染方面成本低，效率高。但它們也帶來了可能產(chǎn)生終身影響的副作用。根據(jù)劑量和特定抗生素，估計(jì)10%至20%的服用氨基糖甙類藥物的患者會(huì)受到腎臟損害，20%至60%的患者最終會(huì)出現(xiàn)不可逆的聽力損失。
      

      現(xiàn)在，能源部SLAC國家加速器實(shí)驗(yàn)室的研究人員開發(fā)了一種新的成像技術(shù)，以更好地了解當(dāng)氨基糖苷類藥物被引入人體時(shí)導(dǎo)致聽力喪失的機(jī)制。使用實(shí)驗(yàn)室的Linac相干光源(LCLS)X射線激光器和斯坦福同步加速器光源(SSRL)，SLAC研究人員與斯坦福大學(xué)的研究人員合作，能夠觀察藥物和細(xì)菌核糖體之間的極端低溫和室內(nèi)相互作用。氣溫，揭示前所未有的細(xì)節(jié)。
      

      他們還證明了對(duì)抗生素的小改變?nèi)绾螌?dǎo)致核糖體形狀的顯著變化，從而消除聽力損失。該研究可以更好地了解藥物分子的哪些部分引起體內(nèi)不必要的反應(yīng)，從而能夠開發(fā)出更有效的抗生素，副作用更少。
      

      該小組由研究助理和資深作家Hasan DeMirci領(lǐng)導(dǎo)。他們的研究結(jié)果發(fā)表在Nucleic Acids Research上。
      

      3-D印刷蛋白質(zhì)
      

      哈桑德米爾奇(Hasan DeMirci)指的是核糖體 - 由RNA和蛋白質(zhì)纏結(jié)在一起的小型分子機(jī)器，像湯汁中的拉面一樣錯(cuò)綜復(fù)雜地連線 - 作為“人體的3D打印機(jī)”。核糖體利用DNA中包含的遺傳信息合成蛋白質(zhì)，“從頭開始構(gòu)建我們的身體”。
      

      “雖然核糖體的一個(gè)亞基，它的大腦，破譯和翻譯遺傳密碼，另一個(gè)，它的手，將氨基酸連接在一起形成蛋白質(zhì)，”DeMirci說。
      

      與病毒不同，病毒必須從宿主體內(nèi)逃生才能生存，細(xì)菌有自己的核糖體，這是抗生素發(fā)揮作用的地方。細(xì)菌核糖體是許多抗生素的靶標(biāo)。所謂的“cidal”抗生素如氨基糖苷類通過攻擊細(xì)菌核糖體的大腦起作用，導(dǎo)致它們出錯(cuò)并用蛋白質(zhì)樣的垃圾分子填充細(xì)胞。
      

      “這就像一個(gè)有很多囤積垃圾的房子，”德米爾奇說。“沒有回頭路。從那時(shí)起，細(xì)菌就會(huì)死亡。”
      

      這種策略的問題在于人體細(xì)胞含有能夠產(chǎn)生核生物的能量產(chǎn)生工廠 - 線粒體 - 由于這些核糖體與細(xì)菌中的核糖體非常相似，因此它們也容易受到抗生素攻擊。
      

      “我們正在殺死細(xì)菌，但同樣的藥物進(jìn)入我們的線粒體并破壞那里的核糖體，”DeMirci說。“現(xiàn)在我們不能生產(chǎn)那些能為我們提供動(dòng)力的酶。你服用抗生素就會(huì)開始失去聽力，你的腎臟會(huì)失效。”
      

      對(duì)分子機(jī)械的見解
      

      DeMirci對(duì)氨基糖苷類有濃厚的興趣，因?yàn)樗梢岳盟鼈兩钊肓私夂颂求w的分子機(jī)制。
      

      “我真正想知道的是那些藥物可以告訴我們核糖體如何破譯遺傳密碼，”DeMirci說。“藥物使我們有機(jī)會(huì)在不同階段停止這一過程，以了解每個(gè)步驟是如何被核糖體催化的。”
      

      為了更好地理解這一過程，他與斯坦福大學(xué)的生物物理學(xué)家和醫(yī)學(xué)教授安東尼·里奇(Anthony Ricci)合作，他專注于內(nèi)耳。在之前的研究中，Ricci發(fā)現(xiàn)氨基糖苷類滲入專門的通道以靶向聽覺必需的感覺細(xì)胞。
      

      “你可以把它想象成一個(gè)蟑螂汽車旅館，”利瑪竇說。“藥物可以進(jìn)入，但它們無法脫離。它們開始積聚，與核糖體結(jié)合并改變蛋白質(zhì)合成。這給感覺細(xì)胞帶來了巨大的代謝負(fù)荷，最終導(dǎo)致它們死亡。”
      
			

			
        
      
			
      
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